Sindromul Angelman: cauze genetice, simptome, diagnostic și terapii de suport

Sindromul Angelman (SA) este o boală genetică rară care afectează dezvoltarea sistemului nervos la copil. Este cauzată de pierderea funcției alelei materne a genei UBE3A, localizată pe cromozomul 15. În mod normal, această genă este „amprentată” genomic – adică doar copia moștenită de la mamă este activă în neuronii din creier, în timp ce copia paternă este în mod natural silențiată (inactivată) prin mecanisme epigenetice.

Din acest motiv, dacă gena maternă UBE3A lipsește sau nu funcționează, creierul nu mai are nicio copie activă, ceea ce perturbă dezvoltarea neurologică normală. Proteina codificată de UBE3A are rol de enzimă ubiquitin-ligază, ajutând la degradarea proteinelor inutile în celulele nervoase; absența acestei proteine duce la acumularea unor proteine care afectează funcțiile neuronale și circuitelor cerebrale, provocând întârzieri severe în dezvoltare și tulburări neurologice caracteristice sindromului Angelman.

Mecanism genetic al pierderii genei UBE3A (amprentare genomică)

Sindromul Angelman este un exemplu de tulburare de amprentare genomică, în care exprimarea genelor depinde de originea parentală. În neuronii unei persoane sănătoase, gena UBE3A de pe cromozomul moștenit de la mamă este activă, iar cea de pe cromozomul tatălui este inactivă datorită unui transcript antisens exprimat de pe alela paternă, care blochează UBE3A paternă.

În SA, această balanță este perturbată – practic, expresia alelei materne UBE3A este pierdută, în timp ce alela paternă rămâne silențiată, rezultând lipsa totală a proteinei UBE3A în creier.

Există patru mecanisme genetice principale prin care se poate ajunge la această situație:

• Deleția segmentului 15q11-q13 de pe cromozomul moștenit de la mamă (în ~70–75% din cazuri), care elimină fizic gena UBE3A și alte gene din regiune;

• Mutația patogenă în gena UBE3A maternă (~5–10% din cazuri), care face ca proteina să nu fie funcțională;

• Defectul de amprentare (imprinting) la nivelul centrului de amprentare din 15q11-q13 (~3–5% din cazuri), în care copia maternă a cromozomului 15 primește accidental marca epigenetică a celei paterne, fiind „tăcută” precum un cromozom patern;

• și Disomia uniparentală paternă (UPD) (~2–3% din cazuri), când copilul moștenește ambii cromozomi 15 de la tată (niciunul de la mamă), deci are doar copii UBE3A inactive.

Toate aceste mecanisme conduc la același rezultat: lipsa expresiei genei UBE3A în creier, cu impact profund asupra dezvoltării neurologice.

Simptomele de bază în sindromul Angelman

Copiii cu sindrom Angelman prezintă un profil clinic unic, recunoscut de obicei după vârsta de 1 an. Printre simptomele de bază se numără următoarele.

Întârziere severă în dezvoltare și lipsa vorbirii

Dezvoltarea psihomotorie este marcat întârziată. Apare dizabilitate intelectuală severă și un deficit major de limbaj – copiii nu dezvoltă vorbirea sau rostesc doar câteva cuvinte pe toată durata vieții. Bebelușii cu SA pot avea un plâns rar și sunt adesea neobișnuit de liniștiți în primul an de viață, cu gângurit și lalalizare reduse.

Ulterior, majoritatea nu depășesc nivelul de a spune 1–2 cuvinte cu sens; unii pot învăța până la câteva cuvinte (de exemplu „mama”, „tata”), însă vocabularul activ rămâne extrem de limitat. Chiar și în absența vorbirii, copiii cu SA își dezvoltă mai bine limbajul receptiv (înțelegerea) decât cel expresiv – ei pot înțelege instrucțiuni simple sau indicații non-verbale, deși nu pot răspunde verbal.

De asemenea, toate etapele de dezvoltare (șezut independent, mers, autonomie) sunt întârziate semnificativ, semnele generale devenind vizibile de obicei în jurul vârstei de 6–12 luni.

Ataxie și dificultăți de mers

Aproape toți copiii cu SA dezvoltă o ataxie motorie – adică probleme de echilibru și coordonare a mișcărilor. Mersul este dobândit târziu; majoritatea copiilor încep să meargă independent abia între 2,5 și 6 ani.

Chiar și atunci, mersul are un aspect caracteristic: este rigid și sacadat, copilul având picioarele depărtate pentru stabilitate, brațele ținute ridicate sau fluturând și un pas șovăitor, uneori descris ca un mers de marionetă. Această instabilitate se datorează atât ataxiei cerebeloase, cât și posibilului tremor al membrelor.

În cazurile mai ușoare, mersul poate fi relativ normal cu mici particularități (de ex. ușoară mers pe vârfuri sau flexia genunchilor), însă în cazurile severe copilul poate rămâne non-ambulant (aprox. 10% nu ajung să meargă fără sprijin). Pe lângă mers, ataxia afectează și mișcările fine – copiii au dificultăți să apuce obiecte mici sau să își ducă mâna la gură cu precizie.

Terapia fizică (descrisă mai jos) poate ameliora în timp aceste abilități motorii.

Comportament caracteristic „fericit”

Unul dintre semnele definitorii ale sindromului Angelman este dispoziția aparent veselă și hiperactivă a copilului. Micuții cu SA zâmbesc și râd frecvent, adesea fără un motiv evident, și au o tendință accentuată de a fi într-o stare de excitație pozitivă (bucurie exagerată).

Ei par extrem de sociabili, iubesc interacțiunea cu oamenii și caută atenția celor din jur. De asemenea, prezintă adesea o activitate motorie crescută (sunt mereu în mișcare, cu un grad de hiperactivitate) și au un interval de atenție redus, trecând rapid de la o stimulare la alta. Un comportament comun este fascinația pentru apa și obiectele strălucitoare sau foșnitoare – de exemplu, mulți copii cu SA adoră să se joace cu apa sau să se uite la reflexii luminoase.

Acest profil comportamental unic a inspirat denumirea veche de „sindromul păpusă fericită” (happy puppet), care însă nu mai este folosită din respect pentru persoanele afectate. Un aspect important este faptul că, deși unele manifestări pot semăna cu tulburările din spectrul autismului (de exemplu, interesul neobișnuit pentru apă, unele comportamente repetitive), majoritatea copiilor cu SA sunt foarte prietenoși și sociabili, spre deosebire de copiii cu autism sever.

Comunicarea lor non-verbală (prin gesturi, contacte vizuale, vocalize) este de obicei bună, chiar dacă nu pot vorbi.

Pe lângă aceste trăsături principale, alte simptome comune în sindromul Angelman includ:

• epilepsia (peste 80% dintre copii dezvoltă crize epileptice, de obicei debutând înainte de 3 ani), frecvent de tip convulsiv sau absențe, care necesită medicație anti-epileptică;

• tulburările de somn (aprox. 80% au insomnii, treziri frecvente noaptea și un ritm somn-veghe neregulat);

• microcefalia (circumferința capului mică, sub media vârstei, prezentă la 25–80% din cazuri, de obicei vizibilă de la 2 ani); trăsături faciale subtile (occiput turtit, gură largă cu dinți spațiați, limbă proeminentă, bărbie mică și ascuțită);

• strabism (40–50% din cazuri) și probleme gastrointestinale cum ar fi refluxul gastroesofagian, constipația și dificultăți de alimentație în copilăria mică.

Severitatea acestor simptome poate varia ușor în funcție de mecanismul genetic (de exemplu, copiii cu deleție maternă tind să aibă simptome mai severe decât cei cu mutații UBE3A sau UPD), însă toți necesită suport medical și educațional pe termen lung.

Metode de testare genetică pentru diagnosticul sindromului Angelman

Având în vedere diversitatea mecanismelor genetice care pot cauza sindromul Angelman, confirmarea diagnosticului necesită investigații genetice speciale. Diagnosticul molecular urmărește evidențierea expresiei deficitare a genei UBE3A materne prin teste care pot detecta delețiile cromozomiale, modificările epigenetice (imprimarea genomică) și mutațiile genei. Principalele metode folosite includ:

Secvențierea întregului genom (WGS)

Secvențierea genomului complet (Whole Genome Sequencing) este o tehnologie de vârf care „citește” întreaga secvență ADN a unei persoane. Deși nu este întotdeauna prima linie de diagnostic din cauza costurilor, WGS are avantajul de a putea identifica atât mutații punctiforme mici, cât și variații structurale mai mari și disomia uniparentală.

În contextul SA, secvențierea genei UBE3A (prin WGS sau secvențierea întregului exom) este esențială pentru a depista cazurile cauzate de mutații ale genei UBE3A, care reprezintă aproximativ 10–11% din total. Aceste mutații – de exemplu înlocuiri de nucleotide (mutații punctiforme), inserții/deleții mici sau mutații care alterează splicing-ul – nu sunt detectabile prin testele de metilare sau cele citogenetice.

Studiile arată că analiza secvenței UBE3A identifică variante patogene la încă ~11% dintre indivizii cu SA la care testele de metilare au fost normale. Cu alte cuvinte, singura modalitate de a confirma forma sindromului Angelman cauzată de mutații ale genei (forma rară) este secvențierea genetică directă a genei UBE3A.

În plus, noile tehnologii de secvențiere long-read (cum este secvențierea prin tehnologiile Nanopore sau PacBio) pot oferi un „test unic” care detectează simultan și metilarea ADN, și delețiile, și mutațiile punctiforme – existând deja rapoarte de caz în care secvențierea genomului a identificat anomalii complexe UBE3A nedepistate de metodele convenționale.

Analiza MS-MLPA (metilare și deleție)

Un test de primă linie în diagnosticul Angelman este analiza specifică de metilare prin MLPA (MS-MLPA, methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification). Acest test “doi-în-unu” detectează atât statusul de metilare al regiunii critice 15q11-q13, cât și eventuale variații de număr de copii (deleții/duplicații) în acea regiune.

Practic, MS-MLPA poate arăta dacă amprenta maternă este prezentă sau nu pe cromozomul 15 al copilului și în același timp dacă lipsește un fragment de ADN. Un rezultat anormal de metilare – adică prezența doar a unei “amprente” paterne și absența celei materne – apare la ~80% dintre pacienții cu SA și confirmă diagnosticul. Acest model de metilare patern unic detectează toate cazurile determinate de deleție maternă, de UPD paternă și de defect de amprentare genomică, deoarece în toate aceste situații lipsesc contribuțiile epigenetice materne normale.

În plus, kiturile comerciale de MS-MLPA includ sonde pentru genele din 15q11-q13, permițând identificarea directă a unei deleții dacă aceasta există. Astfel, dacă MS-MLPA indică o deleție, diagnosticul de SA este explicat (deleție maternă); dacă însă metilarea este anormală dar fără pierdere de material genetic, se pune problema de a diferenția între UPD și un defect de amprentare – situație în care se vor efectua teste suplimentare pentru diagnosticul genetic.

MS-MLPA este o metodă relativ rapidă și foarte sensibilă, constituind testul recomandat de ghiduri ca prim pas în diagnosticarea sindromului Angelman.

Microarray genomic (cariotip molecular) pentru deleții

Analiza cromozomială prin microarray (cariotip molecular) este o tehnică ce poate identifica deleții sau duplicații mici la nivelul întregului genom. În SA, microarray-ul este util mai ales pentru confirmarea și caracterizarea deleției materne 15q11-q13 (prezentă la aproximativ două treimi din pacienți).

Un test microarray va evidenția lipsa segmentului 15q11-q13 pe unul din cromozomii 15 și poate determina mărimea exactă a deleției, aducând informații utile pentru corelarea genotip-fenotip.

Limitarea principală a microarray-ului este că nu detectează mutațiile punctiforme și defectele de amprentare, dar tehnicile de cariotip molecular precum SNP microarray pot identifica disomiile uniparentale.

Așadar, un rezultat normal la microarray nu exclude SA, fiind necesară continuarea investigațiilor prin alte teste genetice. În practica clinică, microarray-ul și testul de metilare (MS-MLPA) sunt adesea efectuate complementar pentru a asigura un diagnostic precis al mecanismului genetic.

În sinteză, abordarea optimă de diagnostic molecular în sindromul Angelman presupune:

• efectuarea unui test de metilare (MS-MLPA) ca prim pas – acesta va confirma diagnosticul în ~80% din cazuri și va indica dacă este vorba de o deleție;

• dacă metilarea iese normal, se recomandă secvențierea genei UBE3A (cea mai completă fiind prin WGS) pentru a căuta mutații în ~10% din cazuri;

• în funcție de rezultate, se pot face analize țintite (ex. analiza disomiei uniparentale cu markeri polimorfici, cariotip sau FISH pentru rearanjamente rare).

Această strategie combinată identifică cauza genetică la ~90% din pacienții cu tablou clinic tipic Angelman, restul de ~10% putând avea mecanisme încă neelucidate genetic.

Consilierea genetică pentru părinți

Consilierea genetică este o componentă esențială a managementului familiei în sindromul Angelman. În majoritatea covârșitoare a cazurilor, copilul afectat este primul și singurul caz din familie („caz izolat”), iar modificarea genetică s-a produs de novo (sporadic) la conceperea acelui copil.

Prin urmare, riscul de recurență pentru un cuplu care are un copil cu SA, în situația unei mutații de novo, este foarte scăzut (sub 1%). Totuși, există situații mai puțin comune în care riscul de recurență poate fi semnificativ și acest lucru depinde de mecanismul genetic specific al sindromului la copil:

• dacă SA este cauzat de o deleție maternă de novo sau de o UPD paternă de novo, riscul ca următorul copil să aibă aceeași afecțiune este <1% (practic neglijabil);

• dacă este vorba de un defect de amprentare epigenetic de novo (fără deleție în centrul de imprimare), riscul de recurență este, de asemenea, <1%;

• dacă însă copilul are un defect de amprentare cauzat de o mutație la nivelul centrului de amprentare pe cromozomul 15 al mamei, atunci mama poartă acea deleție în celulele sale; în acest caz, la fiecare sarcină există o șansă de 50% ca ea să transmită cromozomul 15 cu defectul de amprentare, rezultând un alt copil cu sindrom Angelman;

• Dacă se identifică o mutație patogenă a genei UBE3A la copil, este obligatoriu de testat mama pentru acea variantă; în rare situații, mama poate fi purtătoare (asimptomatică dacă mutația se exprimă doar pe alela ei paternă inactivă); dacă mutația este prezentă la mamă, riscul de recurență pentru un viitor copil este de 50% (moștenire autozomal dominantă cu amprentare dependentă de sexul părintelui transmitător al mutației); dacă părinții nu au mutația (caz de novo), riscul este foarte mic.

Confirmarea mecanismului genetic al sindromului Angelman la copil este crucială pentru evaluarea riscului familial. De aceea, odată ce diagnosticul de SA este stabilit, medicul genetician va recomanda testarea părinților în anumite situații (de exemplu, efectuarea cariotipului convențional cu benzi G la părinți dacă la copil s-a găsit o deleție; testarea mamei pentru mutația centrului de amprentare sau pentru mutația UBE3A, după caz).

Consilierea genetică oferă părinților explicații despre cauza bolii – subliniind că nimic din ceea ce au făcut sau nu au făcut în timpul sarcinii nu a cauzat această mutație de novo – și despre probabilitatea ca alți copii ai cuplului să fie afectați. De asemenea, familiile sunt informate în legătură cu opțiunile de diagnostic prenatal sau de reproducere asistată (dacă doresc): de exemplu, dacă se cunoaște mutația UBE3A sau deleția specifică, se pot oferi testare genetică prenatală (amniocenteză) sau fertilizare in vitro cu diagnostic genetic preimplantațional pentru a preveni apariția unui alt caz.

Scopul consilierii genetice este atât furnizarea de informații medicale clare, cât și suport emoțional – părinții sunt încurajați să își exprime temerile, să adreseze întrebări și sunt direcționați către resurse de suport (grupuri de părinți, fundații de profil) care îi pot ajuta pe termen lung.

Terapii de suport în sindromul Angelman

Deși încă nu există un tratament care să vindece cauza genetică a sindromului Angelman, există numeroase terapii de suport care pot îmbunătăți semnificativ calitatea vieții copilului și pot maximiza potențialul său de dezvoltare. Managementul este multidisciplinar, implicând medici neurologi, specialiști de reabilitare, kinetoterapeuți, logopezi, psihologi și educatori speciali.

Planul de intervenție se adaptează nevoilor fiecărui copil, însă include adesea:

Terapia comportamentală aplicată (ABA)

Applied Behavior Analysis (ABA) este o formă de terapie comportamentală intensivă, folosită frecvent la copiii cu tulburări de neurodezvoltare. În sindromul Angelman, ABA și alte intervenții comportamentale structurate pot fi foarte utile pentru a învăța copilul abilități de bază și pentru a reduce comportamentele nedorite.

Studiile pilot au arătat rezultate pozitive: de exemplu, un program de terapie bazat pe principiile ABA, aplicat timp de 1 an la copii cu SA, a demonstrat îmbunătățiri în dezvoltarea cognitivă, adaptativă și de limbaj receptiv la unii dintre participanți.

Deși progresul diferă de la caz la caz și nu toate achizițiile au fost semnificative statistic în acel studiu, concluzia este că intervențiile ABA pot aduce beneficii în dezvoltarea copiilor cu SA, fiind necesare cercetări suplimentare pentru optimizarea acestor metode. Practic, terapia ABA implică dezvoltarea abilităților (de la contact vizual și atenție, până la folosirea toaletei sau jocului adecvat) prin împărțirea lor în pași mici și recompensarea comportamentelor de dorit.

Tot prin ABA se pot aborda și probleme precum hiperactivitatea, agresivitatea sau autostimularea. Profilul copiilor cu Angelman – care sunt în general sociabili și motivați de atenție și laudă – îi face buni candidați pentru a răspunde la tehnicile ABA.

În literatura de specialitate s-au raportat cazuri în care terapia ABA a redus intensitatea crizelor de râs inadecvate și a îmbunătățit comunicarea funcțională la copiii cu SA, permițându-le să indice nevoile în mod mai adecvat. De asemenea, modificarea comportamentală (inclusiv prin tehnici ABA) este recomandată pentru a gestiona probleme cum ar fi tulburările de somn (reglarea programului de somn) sau comportamentele de autoagresivitate ori mușcatul mâinilor, acolo unde apar.

Este importantă implicarea părinților în terapia comportamentală – continuarea acasă a strategiilor ABA asigură generalizarea progreselor în mediul de zi cu zi al copilului.

Kinetoterapie și terapie fizică

Terapia fizică (kinetoterapia) are un rol central în planul de îngrijire al copilului cu sindrom Angelman, încă din primii ani de viață. Scopul este de a ameliora hipotonia (tonusul muscular scăzut), de a îmbunătăți echilibrul și coordonarea și de a ajuta copilul să atingă etapele motorii grosiere (ședere, stat în picioare, mers).

Kinetoterapeutul va lucra cu copilul prin exerciții și joc pentru a-i întări musculatura axială, pentru a antrena reflexul de protecție la cădere și pentru a corecta tiparele anormale de mers. Prin intervenție precoce și susținută, mulți copii cu SA reușesc să meargă independent și își îmbunătățesc semnificativ postura și mobilitatea.

De asemenea, se lucrează la abilitățile motorii fine și funcționale – de exemplu, prinderea obiectelor, folosirea mâinilor în activități cotidiene – adesea în colaborare cu terapia ocupațională. Terapeuții ocupaționali pot adapta scaune speciale, orteze pentru glezne (în cazul piciorului plat pronat sau instabilității gleznei) și alte dispozitive care să faciliteze poziționarea corectă și siguranța copilului în activitățile zilnice.

Un alt aspect important este prevenirea și gestionarea complicațiilor ortopedice: aproximativ 10% dintre pacienții cu SA pot dezvolta scolioză în adolescență, iar alții pot avea tendința la luxații de șold sau la scurtarea tendonului lui Achile din cauza mersului pe vârfuri.

Kinetoterapia împreună cu folosirea ortezelor (ex. ghetuțe ortopedice, orteze de genunchi) și monitorizarea periodică ajută la întârzierea progresiei acestor probleme, uneori fiind necesară corecție chirurgicală dacă devin severe.

Per ansamblu, terapia fizică maximizează potențialul de independență al copilului – mulți copii cu Angelman ajung să meargă, să urce scări cu supraveghere și să participe la jocuri fizice adaptate, ceea ce le îmbunătățește și starea de spirit și somnul.

Metode de comunicare augmentativă și alternativă (AAC)

Tulburarea de vorbire din SA este atât de severă încât majoritatea persoanelor nu vor putea comunica verbal funcțional, chiar și la vârsta adultă. Din fericire, există metode de comunicare augmentativă și alternativă (AAC) care pot fi introduse încă din copilăria mică, pentru a oferi copilului un mijloc de a se exprima altfel decât prin cuvinte.

Comunicarea augmentativă se referă la sisteme care augmentează (suplimentează) comunicarea naturală, iar cea alternativă o înlocuiește acolo unde vorbirea lipsește. În practică, acestea includ:

• Limbajul mimico-gestual (limbajul semnelor) – unii copii cu Angelman pot învăța semne de bază (precum “mâncare”, “apă”, “somn”), deși motricitatea fină precară limitează uneori numărul de semne pe care le pot face.

• Sisteme de comunicare prin pictograme – de tipul PECS (Picture Exchange Communication System), unde copilul învață să ofere o imagine (de exemplu o carte cu simbolul „suc”) pentru a cere ceva anume. Mulți copii cu SA reușesc să folosească cu succes carduri ilustrate pentru a arăta dorințe simple sau pentru a răspunde la întrebări (“Ce vrei?”).

• Table și dispozitive de comunicare asistată – de la panouri simple cu imagini/ fotografii (pe care copilul le poate indica), până la dispozitive electronice sofisticate (speech-generating devices sau aplicații pe tabletă) care vocalizează cuvinte/phrases când copilul selectează un simbol. De exemplu, există aplicații pe tablete care, la atingerea unui simbol (de exemplu o figură care bea apă), rostesc cu voce sintetică cererea (“Vreau apă”).

Introducerea acestor metode trebuie făcută de un logoped specializat în CAA, în paralel cu terapia de comunicare non-verbală (gesturi naturale, exersarea contactului vizual, îndicatul cu degetul etc.). Studii recente evidențiază că intervențiile bazate pe AAC sunt viabile și utile pentru îmbunătățirea abilităților de comunicare la persoanele cu sindrom Angelman.

Chiar dacă dovezile provin din loturi mici, toate sugerează progrese notabile: de exemplu, unele persoane au reușit să își mărească vocabularul receptiv și să își reducă comportamentele de frustrare după introducerea unui dispozitiv AAC.

Este important de subliniat că utilizarea comunicării augmentative nu împiedică dezvoltarea vorbirii, dacă aceasta ar fi posibilă – dimpotrivă, o completează și o stimulează. În cazul sindromului Angelman, unde vorbirea este practic inexistentă, AAC devine principala cale de exprimare. Părinții sunt încurajați să folosească și ei simboluri, semne și gesturi în interacțiunile zilnice, creând un mediu comunicativ bogat.

De exemplu, se poate amenaja acasă un panou cu imagini pentru rutine (masă, baie, parc), astfel încât copilul să poată anticipa și înțelege ce urmează și să poată alege între opțiuni. Multe persoane cu SA ajung, cu ajutorul acestor metode, să comunice eficient preferințe, să răspundă la întrebări simple și să participe mai activ la viața de familie.

Progresul poate fi lent, însă perseverența și repetarea zilnică sunt cheia – fiecare mică “conversație” reușită cu ajutorul imaginilor sau gesturilor reprezintă un pas înainte în autonomie și stima de sine pentru copil.

În completarea terapiilor de mai sus, copiii cu sindrom Angelman beneficiază adesea și de terapie ocupațională (pentru a-i ajuta să învețe să se hrănească, să se îmbrace și să se joace în mod adaptat), precum și de terapie senzorială (dacă prezintă hiper-sensibilități sau hipo-sensibilități senzoriale).

De exemplu, mulți copii cu SA adoră apa și luminile – terapeutul poate folosi aceste preferințe pentru a-i recompensa sau pentru a crea activități terapeutice plăcute. Educația specială în cadrul grădiniței și școlii este orientată pe nevoile individuale ale copilului, punând accent pe comunicare, socializare și abilități de viață.

În plus, sunt abordate și problemele medicale asociate: epilepsia este tratată cu medicamente anti-convulsivante potrivite (uneori greu de controlat, necesitând combinații de medicamente); tulburările de somn pot necesita melatonină sau alte măsuri pentru a îmbunătăți somnul; problemele gastro-intestinale (reflux, constipație) sunt tratate prin dietă și medicație; în caz de dificultăți de alimentație, se consultă un specialist de deglutiție și uneori se recurge la alimentație pe gastrostomă pentru a asigura creșterea.

Toate aceste îngrijiri urmăresc să gestioneze simptomele și să mențină copilul cât mai sănătos și confortabil.

Perspective de viitor

Astăzi, sindromul Angelman este o boală tratată simptomatic, însă cercetările în curs oferă speranțe pentru viitor. Deoarece cauza principală este absența proteinei UBE3A în creier, oamenii de știință explorează strategii de terapie genică care să restabilească expresia UBE3A.

O abordare promițătoare este de a „debloca” copia paternă a genei UBE3A (care este intactă, dar epigenetic silențiată). Studiile preclinice au arătat că activarea alelei paterne Ube3a la modele de șoarece poate ameliora semnificativ simptomele neurologice.

În prezent, se testează oligonucleotide antisens (ASO) menite să oprească transcriptul antisens care ține UBE3A paternal inactiv, permițând astfel genei paterne să se exprime din nou. De asemenea, se investighează și tehnici de editare genetică (CRISPR) direcționate spre centrii de imprimare, precum și vectori virali care să introducă o copie funcțională de UBE3A în neuronii pacienților.

Unele terapii au ajuns deja în faza de studii clinice timpurii la pacienți (de exemplu, un ASO administrat intratecal pentru Angelman). Deși mai sunt obstacole de depășit – legate de specificitate, siguranță și modul de administrare – aceste demersuri reprezintă pași importanți spre un posibil tratament care să abordeze cauzal sindromul Angelman în viitor.

Până atunci, intervențiile de suport discutate rămân esențiale pentru a valorifica potențialul fiecărui copil cu SA și pentru a-i oferi o viață cât mai fericită, în armonie cu porecla de “copil fericit” pe care această afecțiune a inspirat-o.

Bibliografie

1. Dagli AI, Mathews J, Williams CA. Angelman Syndrome. GeneReviews Internet. University of Washington, Seattle; 1998 Sep 15 [updated 2025 May 1].

2. Holthöfer L, Diederich S, Haug V, et al. A case of an Angelman-syndrome caused by an intragenic duplication of UBE3A uncovered by adaptive nanopore sequencing. Clinical Epigenetics. 2024 (in press).

3. Buiting K. Prader-Willi syndrome and Angelman syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2010;154C(3):365-376.

4. Summers J. Neurodevelopmental outcomes in children with Angelman syndrome after 1 year of behavioural intervention. Dev Neurorehabil. 2012;15(4):239-252.

5. Roche L, Sigafoos J, Trembath D. Augmentative and Alternative Communication Intervention for People With Angelman Syndrome: a Systematic Review. Curr Dev Disord Rep. 2020;7(1):28–34.

6. Bailus BJ, Segal DJ. The prospect of molecular therapy for Angelman syndrome and other monogenic neurologic disorders. BMC Neurosci. 2014;15:76.