Sindromul Noonan și Rasopatiile: semne clinice, cauze și testare genetică

Sindromul Noonan este o afecțiune genetică din spectrul rasopatiilor (sindroame cauzate de mutații în calea de semnalizare RAS/MAPK) și se caracterizează prin trăsături faciale distinctive, defecte cardiace congenitale și întârziere de creștere și dezvoltare. La nivel global, se estimează că sindromul Noonan apare la aproximativ 1 din 1.000–2.500 de nou-născuți, afectând în mod egal băieții și fetele. Fiind o boală genetică relativ frecventă comparativ cu alte sindroame rare, sindromul Noonan poate avea manifestări variate ca severitate, de la forme ușoare până la forme cu multiple anomalii congenitale. În continuare, vom explora cauzele genetice ale acestui sindrom, semnele clinice caracteristice, relația cu alte Rasopatii înrudite și importanța testării genetice pentru un diagnostic de certitudine.

Cauzele genetice ale sindromului Noonan

Sindromul Noonan este determinat de mutații genetice ce perturba calea de semnalizare RAS/MAPK, esențială în controlul creșterii și dezvoltării celulare. Până în prezent au fost identificate peste 15 gene asociate cu sindromul Noonan sau cu fenotipuri asemănătoare. Cea mai frecventă mutație apare în gena PTPN11 de pe cromozomul 12, responsabilă de aproximativ 50% din cazuri. A doua cea mai comună cauză este mutația genei SOS1, întâlnită în circa 16–20% din pacienții fără mutație PTPN11. Alte gene implicate includ RAF1, RIT1, KRAS, NRAS, BRAF, MAP2K1, SOS2, sau LZTR1, fiecare contribuind la un procent mai mic din cazuri. Toate aceste gene codifică proteine din calea Ras/MAPK, explicând mecanismul comun al bolii.

În aproximativ 5–20% din situații, cauza genetică rămâne necunoscută (nu se identifică nicio mutație patogenă într-o genă cunoscută). Acest fapt poate fi atribuit limitărilor testării actuale sau existenței unor gene încă nedescoperite implicate în sindromul Noonan.

Mutațiile care provoacă sindromul Noonan pot apărea sporadic (de novo) sau pot fi moștenite. Majoritatea cazurilor – circa 60% – rezultă dintr-o mutație nou apărută la copil, fără antecedente familiale ale bolii. În astfel de cazuri sporadice, riscul ca părinții să aibă un alt copil cu sindrom Noonan este foarte mic. Însa daca un este părinte purtător al mutației (chiar dacă are manifestări clinice ușoare) are 50% șanse să transmită afecțiunea fiecărui copil, transmiterea sindromulul fiind tip autozomal dominant. Foarte rar, sindromul Noonan poate fi moștenit autozomal recesiv, fiind descrise cazuri asociate cu mutații bialelice în gena LZTR.

Este important de menționat că mutațiile din sindromul Noonan au, de obicei, efect de câștig de funcție (determină hiperactivarea căii RAS/MAPK). Aceasta conduce la o semnalizare anormal prelungită în celule, afectând diferite procese de dezvoltare. Mutațiile pot fi influențate și de vârsta parentală – unele studii sugerează o asociere cu vârsta paternă avansată în cazurile sporadice.

Semne clinice și trăsături ale sindromului Noonan

Manifestările clinice ale sindromului Noonan sunt variate, însă anumite trăsături apar frecvent și pot sugera diagnosticul. Multe dintre aceste semne se pot observa încă de la naștere sau în copilăria mică, evoluând pe măsură ce copilul crește. Printre caracteristicile clinice notabile se numără:

Trăsături faciale distincte

Copiii cu sindrom Noonan au adesea o fizionomie particulară, cu frunte lată, hipertelorism (ochi depărtați unul de altul), pleoape căzute (ptoză palpebrală) și o punte nazală largă și aplatizată. Ochii pot avea unghiurile externe în jos, iar irisul este adesea de culoare albastru deschis sau verde. Urechile sunt jos implantate și rotite posterior, gâtul poate fi scurt cu exces de piele (gât palmat sau pterygium colli), iar linia posterioară a părului este coborâtă. Pe măsură ce înaintează în vârstă, aceste trăsături faciale se estompează și pot deveni mai puțin evidente la vârsta adultă.

Defecte cardiace congenitale

Aproximativ jumătate până la trei sferturi dintre persoanele cu sindrom Noonan prezintă o malformație a inimii. Cea mai comună este stenoza valvei pulmonare, întâlnită la ~20–50% din pacienți. De asemenea, cardiomiopatia hipertrofică (îngroșarea musculaturii cardiace) apare în 20–30% din cazuri, putând fi prezentă de la naștere sau dezvoltându-se în copilărie. Alte defecte raportate includ comunicări inter-atriale sau inter-ventriculare, stenoze ale arterelor pulmonare ramificate și, mai rar, tetralogia Fallot. Aceste probleme cardiace pot varia ca gravitate – unele necesită doar monitorizare periodică, în timp ce altele pot impune intervenții chirurgicale sau tratament cardiologic specializat.

Întârziere de creștere și dezvoltare

Mulți copii cu sindrom Noonan au statură mică comparativ cu vârsta – aproximativ 70% ajung la o înălțime finală sub media populației. La naștere, lungimea și greutatea pot fi normale, însă ritmul de creștere încetinește în copilărie, astfel încât la pubertate majoritatea au talie mică (adesea creșterea se menține pe percentila inferioară a graficului). Pubertatea poate fi întârziată și prelungită, cu un puseu de creștere redus, motiv pentru care înălțimea adultă se atinge târziu (la sfârșitul adolescenței sau chiar după 20 de ani). Dezvoltarea motorie și vorbirea pot fi de asemenea întârziate în copilăria timpurie, parțial din cauza hipotoniei musculare și a eventualelor dificultăți de alimentație în primele luni. În ceea ce privește dezvoltarea intelectuală, majoritatea persoanelor au o inteligență normală; totuși, aproximativ 25% pot avea dificultăți de învățare ușoare sau probleme de concentrare și limbaj. Deficitele intelectuale severe sunt rare în acest sindrom.

Alte probleme medicale

Un semn clasic este aspectul particular al toracelui, cu stern proeminent în partea superioară și înfundat în partea inferioară (combinație de pectus carinatum cu pectus excavatum) și cu un torace lat, având distanța inter-mamelonară mărită (mameloane depărtate). Aceste modificări dau impresia de torace în scut.

De asemenea, băieții pot prezenta criptorhidie (testicule necoborâte) în ~80% din cazuri, necesitând adesea intervenție chirurgicală. Sunt frecvente și problemele oftalmologice (strabism, erori de refracție, nistagmus – mișcări involuntare ale globilor oculari, cataractă) și dificultăți auditive cauzate de otite medii recurente sau hipoacuzie.

Unii pacienți au tulburări de coagulare (tendință la vânătăi, sângerări nazale frecvente sau coagulopatii minorare), precum și limfedem (umflarea membrelor din cauza circulației limfatice deficitare). Scolioza și alte anomalii ale coloanei vertebrale pot apărea la unii indivizi.

Pe termen lung, s-a observat un risc ușor crescut de dezvoltare a unor neoplazii hematologice, în special leucemie juvenilă mielomonocitară la copiii mici cu mutații PTPN11 sau KRAS. Din fericire, cu monitorizare medicală adecvată, majoritatea persoanelor cu sindrom Noonan pot avea o speranță de viață apropiată de normal, mai ales dacă malformațiile cardiace sunt tratate corespunzător.

Este important de subliniat variabilitatea mare a expresiei clinice în sindromul Noonan. Nu toți pacienții vor avea toate manifestările de mai sus. Unii pot avea semne fizice foarte subtile, în timp ce alții prezintă defecte congenitale evidente. Acest spectru larg de prezentare face uneori dificil diagnosticul bazat strict pe observația clinică, mai ales în formele ușoare sau la nou-născuți.

De aceea, contextul genetic și istoricul familial pot oferi indicii valoroase: prezența unor rude cu caracteristici similare (statură mică, malformații cardiace, trăsături faciale asemănătoare) ar trebui să crească suspiciunea de sindrom Noonan la un copil cu semne compatibile.

În plus, la ecografiile prenatale, sindromul Noonan poate fi suspectat dacă se observă translucență nucală crescută, higromă chistică, acumulare de lichid (revărsate pleurale, ascită fetală) sau anumite malformații cardiace, în absența anomaliilor cromozomiale. Totuși, aceste indicii prenatale nu sunt specifice și necesită investigații genetice suplimentare pentru confirmare.

Sindromul Noonan și rasopatiile înrudite

Sindromul Noonan aparține unei familii de sindroame genetice numite Rasopatii, toate cauzate de mutații în gene ale căii Ras/MAPK. Termenul de Rasopatie provine de la numele proteinei RAS, implicată într-o rețea de semnalizare celulară (calea mitogen-activată de proteina kinază) ce controlează diviziunea și dezvoltarea celulară. Atunci când oricare componentă a acestei căi suferă o mutație activatoare, rezultatul poate fi un sindrom congenital cu trăsături comune. Alături de sindromul Noonan, din grupul Rasopatiilor fac parte și:

• Sindromul Noonan cu lentigine multiple (NSML) – cunoscut anterior ca sindromul LEOPARD. Este cauzat de mutații în gene precum PTPN11, RAF1 sau BRAF și se caracterizează prin aceleași trăsături ca Noonan, dar și prin apariția de lentigine (pete maronii pe piele asemănătoare pistruilor) și o incidență mai mare a cardiomiopatiei hipertrofice.

• Sindromul Costello – cauzat de mutații în gena HRAS. Pacienții au statură mică, întârziere moderată a dezvoltării intelectuale, caracteristici faciale coarse (îngroșate), exces de piele și predispoziție la tumori benigne și maligne.

• Sindromul Cardio-Facio-Cutanat (CFC) – datorat mutațiilor în gene precum BRAF, MAP2K1, MAP2K2 sau KRAS. Clinic, se suprapune cu Noonan (defecte cardiace, dismorfisme faciale, întârziere de creștere), dar prezintă și anomalii cutanate mai proeminente (piele uscată, cheratoze, păr rar).

• Neurofibromatoza tip 1 (NF1) – provocată de mutații inactivatoare ale genei NF1 rezultând în activarea excesivă a căii RAS/MAPK. Deși NF1 este cunoscută mai mult ca boală tumorală (apariția de neurofibroame cutanate și café-au-lait), formele congenitale severe pot prezenta și ele trăsături faciale, tulburări de creștere și defecte cardiace, încadrându-se ca și mecanism de acțiune în Rasopatii.

• Sindromul Legius – produs de mutații în gena SPRED1, mimează forme ușoare de NF1 (pete café-au-lait) dar fără neurofibroame, și este uneori considerat o Rasopatie datorită implicării în aceeași cale de semnalizare RAS.

Toate aceste sindroame Rasopatii împărtășesc un set de caracteristici clinice suprapuse, motiv pentru care pot fi dificil de diferențiat doar pe baza examenului fizic. Semne precum facies-ul dismorfic, defectele cardiace, statura mică și dificultățile de învățare se regăsesc în grade variabile în majoritatea Rasopatiilor. Desigur, fiecare sindrom are și elemente specifice (de exemplu, leziunile cutanate în CFC și Costello, leziunile pigmentare în LEOPARD și Legius, tumorile în NF1 etc.), însă suprapunerea fenotipurilor îngreunează diagnosticul.

Prin urmare, atunci când un copil prezintă semne sugestive de Rasopatie, medicii geneticieni iau în considerare întreg spectrul acestor sindroame în diagnosticul diferențial. Confirmarea exactă a diagnosticului specific necesită de obicei testare genetică moleculară, care să identifice mutația cauzatoare într-una din genele Ras/MAPK. Un diagnostic genetic precis este important nu doar pentru a înțelege evoluția și riscurile asociate (de exemplu, riscul de tumori în NF1 sau de cardiomiopatie în Costello), ci și pentru consilierea familială și supravegherea pe termen lung adaptată fiecărui sindrom.

Diagnostic și testare genetică în sindromul Noonan

Diagnosticul sindromului Noonan se bazează inițial pe criterii clinice – observarea trăsăturilor fizice caracteristice și a istoricului medical. Au fost propuse scoruri și criterii de diagnostic (precum cele ale lui van der Burgt) care iau în considerare combinația de semne majore (faciale, cardiace, staturale) și minore pentru a stabili probabilitatea diagnosticului. Totuși, datorită heterogenității clinice și suprapunerii cu alte sindroame, confirmarea certă a sindromului Noonan necesită un test genetic.

Testarea genetică moleculară urmărește identificarea unei mutații patogene heterozigote într-una din genele cunoscute pentru sindromul Noonan (PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS etc.). Dacă o astfel de variantă este depistată la pacient, diagnosticul este stabilit cu certitudine. În practică, având în vedere numărul mare de gene posibile, se utilizează frecvent paneluri multigenice sau secvențiere de exom/genom, care analizează concomitent toate genele implicate în Rasopatii.

De exemplu, panelul genetic cardiovascular extins analizează până la 292 de gene asociate cu afecțiuni cardiovasculare ereditare, incluzând și genele din spectrul sindromului Noonan. O astfel de abordare complexă asigură șanse maxime de a identifica cauza genetică, chiar și în cazurile cu mutații rare.

Este important totuși de reținut că un rezultat negativ al testării genetice nu exclude complet diagnosticul de sindrom Noonan. În aproximativ 10–20% dintre cazuri, mutația cauzatoare poate să nu fie încă cunoscută sau detectabilă prin metodele actuale. De aceea, evaluarea clinică rămâne importantă, iar pacienții cu suspiciune puternică pot fi urmăriți periodic și retestați pe măsură ce știința avansează (apar paneluri extinse sau gene noi descoperite).

Beneficiile testării genetice sunt multiple: în primul rând, stabilește diagnosticul de certitudine și clarifică situațiile clinice neclare, în care semnele pot sugera mai multe afecțiuni posibile. Prin identificarea exactă a sindromului (Noonan sau o altă Rasopatie), se pot oferi informații mai precise despre evoluție și prognostic – de exemplu, dacă este prezentă o mutație PTPN11 știm că există un risc de leucemie juvenilă, dacă e mutație RAF1 știm că riscăm mai mult cardiomiopatie, etc.

De asemenea, confirmarea genetică permite inițierea la timp a monitorizării și tratamentului adecvat. Multe complicații (cardiace, oculare, endocrine) pot fi gestionate mai eficient dacă sunt depistate devreme, iar cunoașterea diagnosticului orientează medicii către investigațiile necesare fiecărui pacient (ecocardiografie periodică, controale audiologice, evaluări ale dezvoltării etc..

Un alt aspect esențial este consilierea genetică a familiei. Fiind o boală cu componentă genetică, odată identificată mutația la un pacient, se recomandă testarea părinților și a fraților pentru acea mutație (dacă există suspiciunea unei forme moștenite). În multe cazuri de Noonan sporadic, părinții nu vor avea mutația – confirmând originea de novo – însă dacă unul dintre ei este purtător, acesta poate prezenta forme fruste ale bolii și are risc de 50% la fiecare sarcină să transmită mutația.

Cunoașterea modului de transmitere ajută familia în planificarea reproducerii, putându-se oferi opțiuni de diagnostic prenatal sau fertilizare in vitro cu screening embrionar, dacă este cazul. De asemenea, rudele extinse pot beneficia de informare – de exemplu, dacă un copil are sindrom Noonan, verișorii săi cu probleme similare de dezvoltare ar putea fi și ei evaluați genetic.

În prezent, testarea genetică pentru sindromul Noonan se poate realiza și prenatal în anumite situații. Dacă la ecografia fetală apar semne sugestive (ex: higromă chistică, anomalii cardiace) și cariotipul clasic are rezultat normal, se poate efectua secvențiere genetică (din vilozități coriale sau lichid amniotic) pentru genele Noonan. De asemenea, există paneluri de screening prenatal non-invaziv (NIPT) extinse care pot detecta câteva mutații asociate cu sindroame monogenice dominante, printre care și sindromul Noonan, în ADN-ul fetal circulant – însă acestea sunt oferite de obicei în pachete premium și au o acuratețe variabilă. Orice rezultat pozitiv de NIPT necesită confirmare diagnostică printr-un test invaziv.

Concluzii

Sindromul Noonan este o boală genetică ce împiedică dezvoltarea normală a mai multor organe, având manifestări ce pot afecta inima, statura, aspectul facial și abilitatea de învățare. Fiind parte din grupul Rasopatiilor, acest sindrom împarte caracteristici cu alte afecțiuni cauzate de mutații în calea RAS/MAPK. Identificarea semnelor clinice caracteristice – precum faciesul tipic și defectele cardiace – este esențială pentru suspiciunea diagnosticului, însă certitudinea o aduce testarea genetică moleculară.

Progresele în secvențierea ADN au făcut posibilă diagnosticarea precisă a sindromului Noonan prin paneluri genetice cuprinzătoare, ceea ce conduce la o îngrijire medicală personalizată. Un diagnostic confirmat timpuriu permite monitorizarea atentă a complicațiilor (de exemplu, urmărirea cardiologică a stenozei pulmonare) și intervenția terapeutică promptă acolo unde este necesar. De asemenea, oferă părinților și familiei răspunsuri și prognostic, precum și oportunitatea planificării familiale în cunoștință de cauză.

În concluzie, sindromul Noonan exemplifică modul în care o mutație genetică într-o cale de semnalizare importantă poate avea efecte multisistemice. Cu toate provocările pe care le implică, copiii cu acest sindrom pot duce o viață apropiată de normalitate atunci când beneficiază de supraveghere medicală și intervenții adecvate. Creșterea gradului de conștientizare despre semnele clinice și disponibilitatea testării genetice vor facilita diagnosticarea mai rapidă a sindromului Noonan și a altor Rasopatii, asigurând pacienților acces la îngrijire specializată și sprijin pe termen lung.

Referințe

1. Roberts AE, Allanson JE, Tartaglia M, Gelb BD. Noonan Syndrome. GeneReviews® (University of Washington, Seattle); updated 2022.

2. Zenker M, Edouard T, Blair JC, Cappa M. Noonan syndrome: improving recognition and diagnosis. Arch Dis Child. 2022;107(12):1073-1078.

3. Wilcox EH, et al. Updated ACMG/AMP specifications for variant interpretation for RASopathies. Genet Med Open. 2025.

4. Manickam K, McClain MR, Demmer LA, et al. Exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability: ACMG guideline. Genet Med. 2021;23:2029-2037.

5. Tartaglia M, et al. The molecular genetics of RASopathies: An update on pathogenic mechanisms. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2022.