Secvențierea întregului genom (WGS) reprezintă cel mai extins test de diagnostic genetic disponibil în prezent, analizând în detaliu toate cele 3 miliarde de nucleotide din ADN-ul uman. Acest nivel de cuprindere oferă pacienților șansa de a obține un diagnostic rapid și precis, fără a fi nevoie să treacă printr-o serie de teste genetice separate. Deoarece analiza WGS acoperă atât regiunile codificatoare (exonice), cât și zonele necodificatoare (introni și secvențe intergenice), rata de diagnostic este mult superioară altor teste genetice.
Printr-o singură investigație, WGS poate identifica cauzele genetice ale bolilor rare, poate ghida deciziile de tratament personalizat și poate semnala riscuri viitoare, permițând pacienților să adopte strategii de monitorizare și prevenție din timp.
În plus, opțiunea de a raporta descoperirile incidentale (mutații relevante pentru sănătate, dar fără legătură directă cu boala investigată) contribuie la o îngrijire proactivă și la un plan de tratament individualizat, ridicând standardul de calitate în practica medicală modernă.
Ce este Secvențierea Întregului Genom (WGS)
Secvențierea întregului genom (WGS) este, în momentul de față, cel mai amplu test genetic de diagnostic, deoarece acoperă întregul ADN nuclear. Prin tehnologia de secvențiere de nouă generație (NGS), WGS analizează toate cele 3 miliarde de nucleotide, identificând mutații (variații genetice) care pot fi responsabile pentru apariția unor afecțiuni genetice.
Spre deosebire de alte teste (de exemplu, secvențierea exomului – WES), care se concentrează în principal pe regiunile codificatoare, WGS include atât secvențele exonice, cât și zonele de reglare a expresiei genelor și ADN-ul intergenic. Această abordare complexă furnizează o imagine mai fidelă asupra mecanismelor genetice implicate în apariția și evoluția bolilor.
Secvențierea întregului genom (WGS): Rată de diagnostic superioară și impactul clinic
Secvențierea întregului genom (WGS) nu doar că oferă o abordare completă și detaliată a întregului ADN, dar se remarcă și printr-o rată de diagnostic genetic superioară comparativ cu testările genetice convenționale. Mai jos găsiți câteva statistici și rezultate din studii care evidențiază avantajele majore ale WGS:
19% diagnostic suplimentar comparativ cu WES
Un studiu care a analizat 100 de persoane (59 afectate și 41 neafectate) din 38 de familii care rămăseseră fără diagnostic după secvențierea întregului exom (WES) [footenote=Ewans, L.J., Minoche, A.E., Schofield, D. et al. Whole exome and genome sequencing in mendelian disorders: a diagnostic and health economic analysis. Eur J Hum Genet 30, 1121–1131 (2022). https://doi.org/10.1038/s41431-022-01162-2] a demonstrat că WGS aduce un plus de diagnostic de 19%. Acest fapt subliniază capacitatea WGS de a identifica variații genetice ce pot fi omise de testele axate doar pe regiunile codificatoare.
17% diagnostic în plus față de panelul țintit de gene
Un alt studiu [1] efectuat pe 103 pacienți pediatrici a arătat că WGS a obținut un plus de diagnostic de 17% față de testarea convențională realizată prin paneluri țintite de gene. Autorii au remarcat că multe dintre mutațiile identificate de WGS se situau în afara regiunilor codificatoare, zone care nu sunt acoperite de testele țintite.
Impact clinic semnificativ: modificarea strategiilor de tratament
Într-un studiu realizat pe 214 pacienți pediatrici [2], diagnosticul prin WGS a avut un impact direct asupra deciziilor clinice, determinând modificarea strategiilor de tratament pentru 23,4% dintre pacienții diagnosticați. Această constatare evidențiază nu doar rolul diagnostic, ci și influența directă asupra managementului clinic al afecțiunilor.
Performanță superioară în cazurile de malformații
Un studiu comparativ care a evaluat WGS față de combinarea metodelor de testare convenționale (cariotyp molecular + WES) pe feți cu malformații [3] a demonstrat că WGS poate identifica toate anomaliile genetice descoperite de cele două metode combinate și, în plus, a reușit să stabilească diagnosticul în două cazuri suplimentare.
Două ori mai mare rată de diagnostic în feți cu translucență nucală mare
Un studiu ce a analizat prin WGS 50 de feți cu translucență nucală mare [4] a relevat o rată de diagnostic de două ori mai mare față de cariotipul molecular. În plus, WGS a identificat anomalii cromozomiale nedetectate prin metoda tradițională, inclusiv o inserție criptică ce afecta activitatea unei gene și două inversiuni cromozomiale.
Cui este indicată secvențierea întregului genom WGS
Secvențierea întregului genom (WGS) reprezintă o resursă valoroasă în diagnosticarea și managementul unei game largi de afecțiuni. Utilizată atât în practica clinică, cât și în cercetare, WGS oferă insight-uri profunde în compoziția genetică a unui individ, fiind deosebit de benefică în următoarele situații:
Pacienți cu boli rare cu manifestări multiple heterogene
Pacienții care se confruntă cu simptome multiple, complexe, greu de încadrat într-o anumită patologie sau grup de afecțiuni se pot afla într-un lung proces de căutare a unui diagnostic corect. WGS oferă o analiză exhaustivă a genomului, având posibilitatea de a identifica variațiile genetice care pot fi responsabile pentru aceste afecțiuni.
Prin eliminarea necesității testărilor genetice secvențiale, folosind teste mai țintite pe anumite patologii sau tipuri de mutații, WGS simplifică și accelerează procesul de diagnosticare, fiind o opțiune valoroasă pentru acești pacienți.
Copii cu afecțiuni grave
Pentru copiii internați cu afecțiuni severe, ale căror cauze nu pot fi determinate prin teste medicale standard, WGS poate fi o salvare. Acest test poate identifica rapid mutațiile responsabile, permițând medicilor să aleagă cele mai eficiente tratamente, uneori chiar salvatoare de vieți.
Un testament al utilității acestui test în practica clinică este programul Generation Study implementat de NHS (National Health Service) din UK ce vizează secvențierea întregului genom a 100.000 de nou-născuți până în anul 2025 pentru identificarea timpurie a afecțiunilor genetice.
Pacienți cu tulburări neurologice ereditare
Tulburările neurologice ereditare, cum ar fi diversele forme de epilepsie, ataxie sau distrofii musculare, pot fi dificil de diagnosticat prin metodele tradiționale.
WGS s-a dovedit a fi un instrument eficient în identificarea mutațiilor specifice asociate cu aceste condiții, facilitând astfel un diagnostic rapid și precis, precum și stabilirea unor planuri de monitorizare și tratament adecvate pentru pacient dar și de prevenție pentru rudele aflate la risc de a fi afectate.
Pacienți cu cancer sau istoric familial sugestiv pentru cancere ereditare
În oncologie, WGS poate analiza variațiile genetice asociate cu apariția cancerelor ereditare și asigura un diagnostic precoce al sindromului de cancer ereditar.
Prin identificarea timpurie a riscului genetic pentru cancer WGS își dovedește utilitatea pentru dezvoltarea unor strategii personalizate de monitorizare și prevenție prin aplicarea unor terapii precum chirurgia profilactică sau tratamente țintite către a scădea riscul de a dezvolta cancer.
Cine recomandă secvențierea întregului genom WGS
Decizia de testare se va lua în colaborare cu medicul specialist în genetică în cadrul unei consultații genetice. Medicul genetician va recomanda testarea WGS luând în considerare diagnosticul clinic la pacientului, semnele și simptomele sale, istoricul personal și familial de boală, tipul de modificare genetică posibil implicată și probabilitatea ca WGS să identifice cauza genetică a afecțiunii.
În cadrul consultației genetice, medicul genetician, va oferi pacientului informații în legătură cu procesul de testare, posibilele rezultate pe care le poate obține în urma testării și implicațiile acestora, adresează întrebările și neclaritățile pacientului în legătură cu testarea, consemnează informațiile clinice necesare pentru interpretarea rezultatului.
Medicul genetician își oferă suportul pacientului în cadrul întregului proces de testare, de la primul contact cu pacientul înainte de testare până după testare, în cadrul procesului de interpretare a rezultatelor și elaborării strategiilor de monitorizare și tratament.
Beneficiile secvențierii întregului genom WGS
Secvențierea întregului genom (WGS) reprezintă o veritabilă revoluție în domeniul genetic, aducând o serie de beneficii fără precedent în diagnosticarea și înțelegerea afecțiunilor genetice. Haideți să explorăm în detaliu aceste avantaje:
Acoperire a întregului ADN nuclear
Analiza WGS este cel mai extins test genetic de diagnostic ce analizează ADN nuclear în întregime, cuprinzând atât ADN codificator al proteinelor și ARN ce se regăsește în interiorul genelor (exonic) și constituie aproximativ 1,5% din întregul ADN conținut de nucleul celular cât și ADN-ul necodificator, din interiorul genelor (intronic) și intergenic. Astfel, WGS oferă o acoperire neegalată de niciun alt test genetic.
Posibilitatea identificării a numeroase tipuri de mutații
Tehnologia WGS, prin acoperirea totalității ADN nuclear, permite detectarea unei game largi de variații genetice, de la variantele unui singur nucleotid (SNV-uri) și inserții/deleții mici (indels), până la modificări structurale complexe și anomalii cromozomiale. Acest spectru larg de detectare deschide noi căi în înțelegerea etiologiei bolilor genetice. Astfel, WGS poate identifica:
- variantele unui singur nucleotid (SNV);
- inserții/deleții mici (indels) de până la 500 perechi de baze;
- expansiuni nucleotidice;
- deleții/duplicații mari (CNV);
- modificări structurale (inversii/translocații);
- anomalii cromozomiale.
Rată de diagnostic superioară metodelor precedente
Studiile comparative [3] dintre secvențierea întregului genom (WGS) și metodele tradiționale, cum ar fi secvențierea întregului exom (WES) și cariotipul molecular au identificat o rată de diagnostic superioară a analizei WGS comparativ cu efectuarea celorlalte două teste împreună.
Capacitatea WGS (whole genome sequencing) de a identifica mutații în regiuni neașteptate (necodificatoare) ale genomului și capacitatea neegalată până în prezent de a identifica modificări structurale complexe transformă abordarea diagnostică în genetica clinică.
Reducerea timpului până la diagnostic
În trecut, pacienții erau adesea nevoiți să parcurgă multiple teste genetice înainte de a obține un diagnostic.
WGS, cu abilitatea sa de a detecta simultan o multitudine de variații genetice, are potențialul de a scurta semnificativ acest proces, adesea la doar câteva săptămâni, îmbunătățind astfel gestionarea timpurie și eficientă a afecțiunilor pacientului așa cum a demonstrat și acest studiu efectuat pe copii cu vârsta sub 4 luni [5].
Posibilitatea raportării descoperirilor incidentale cu potențial preventiv
WGS oferă, de asemenea, la alegerea pacientului, posibilitatea raportării descoperirilor incidentale. Acestea sunt mutații patogenice care, deși nu reprezintă scopul testării și nu sunt relevante pentru afecțiunea investigată, pot avea implicații semnificative pentru sănătatea pacientului sau a descendenților săi.
Aceste descoperiri pot ghida implementarea de strategii preventive și de monitorizare precoce pentru afecțiuni care ar putea avea manifestări ulterioare în viață.
Colegiul American de Genetică Medicală (ACMG) recomandă raportarea mutațiilor descoperite incidental în cursul analizei WGS pentru o serie de gene implicate în apariția unor afecțiuni “acționabile“ pentru care pacientul poate implementa timpuriu tratamente profilactice sau programe de monitorizare care au scopul de a scădea riscul apariției acestor afecțiuni sau minimiza manifestările clinice.
De asemenea, WGS are potențialul de a descoperi mutații pentru care pacientul este purtător neafectat dar care pot fi transmise descendenților, afectându-le sănătatea. Astfel, pacientul poate lua decizii informate privind reproducerea sa și preveni transmiterea unor afecțiuni copiilor săi.
Secvențierea întregului genom (WGS): Standardul de aur al diagnosticului genetic
Secvențierea întregului genom (WGS) reprezintă un pas definitoriu spre medicina de precizie, fiind cel mai complet test genetic de diagnostic. De la boli rare și afecțiuni neurologice complexe, până la identificarea riscurilor ereditare de cancer, analiza WGS permite un diagnostic clar și oportun, cu beneficii directe pentru pacient. Printr-o singură investigație, pacienții pot descoperi atât cauza bolii actuale, cât și potențiale riscuri viitoare, putând lua măsuri proactive de prevenție și monitorizare.
Referințe:
- 1.Lionel, A. C., Costain, G., Monfared, N., Walker, S., Reuter, M. S., Hosseini, S. M., et al. (2018). Improved diagnostic yield compared with targeted gene sequencing panels suggests a role for whole‐genome sequencing as a first‐tier genetic test. Genetics in Medicine, 20(4), 435–443. https://doi.org/10.1038/gim.2017.119
- 2.ee, H.‐F., Chi, C.‐S., & Tsai, C.‐R. (2020). Diagnostic yield and treatment impact of whole‐genome sequencing in paediatric neurological disorders. Developmental Medicine & Child Neurology. Advance online publication. https://doi.org/10.1111/dmcn.14722
- 3.Zhou J, Yang Z, Sun J, Liu L, Zhou X, Liu F, Xing Y, Cui S, Xiong S, Liu X, Yang Y, Wei X, Zou G, Wang Z, Wei X, Wang Y, Zhang Y, Yan S, Wu F, Zeng F, Wang J, Duan T, Peng Z, Sun L. Whole Genome Sequencing in the Evaluation of Fetal Structural Anomalies: A Parallel Test with Chromosomal Microarray Plus Whole Exome Sequencing. Genes (Basel). 2021 Mar 6;12(3):376. doi: 10.3390/genes12030376. PMID: 33800913; PMCID: PMC7999180.
- 4.Choy KW, Wang H, Shi M, Chen J, Yang Z, Zhang R, Yan H, Wang Y, Chen S, Chau MHK, Cao Y, Chan OYM, Kwok YK, Zhu Y, Chen M, Leung TY, Dong Z. Prenatal Diagnosis of Fetuses With Increased Nuchal Translucency by Genome Sequencing Analysis. Front Genet. 2019 Aug 16;10:761. doi: 10.3389/fgene.2019.00761. PMID: 31475041; PMCID: PMC6706460.
- 5.Petrikin JE, Cakici JA, Clark MM, Willig LK, Sweeney NM, Farrow EG, Saunders CJ, Thiffault I, Miller NA, Zellmer L, Herd SM, Holmes AM, Batalov S, Veeraraghavan N, Smith LD, Dimmock DP, Leeder JS, Kingsmore SF. The NSIGHT1-randomized controlled trial: rapid whole-genome sequencing for accelerated etiologic diagnosis in critically ill infants. NPJ Genom Med. 2018 Feb 9;3:6. doi: 10.1038/s41525-018-0045-8. PMID: 29449963; PMCID: PMC5807510.
Dr. Anca Neacșu, medic specialist în genetică medicală cu peste 10 ani de experiență, este expertă în consiliere genetică și interpretarea analizelor genetice avansate. Absolventă a Universității de Medicină și Farmacie “Carol Davila” din București și cu formări suplimentare la Harvard, Stanford și Asociația Americană de Nutriție, ea promovează o paradigmă medicală nouă, axată pe prevenție și tratamente personalizate o viață cât mai sănătoasă și prelungirea longevității.
Află mai multe despre Anca
