Sindromul DiGeorge (deleția 22q11.2): cauze, simptome, diagnostic și opțiuni de testare

Sindromul DiGeorge (deleția 22q11.2) este o afecțiune genetică determinată de lipsa unui mic fragment din cromozomul 22. Microdeleția poate afecta dezvoltarea mai multor organe încă din viața intrauterină, cel mai frecvent inima (defecte conotruncale), timusul și glandele paratiroide (imunodeficiență și hipocalcemie), precum și palatul și neurodezvoltarea. Manifestările sunt foarte variabile – de la forme ușoare la asocieri complexe – de aceea diagnosticul prin testare genetică (ex. microarray, FISH) este esențial. Identificarea timpurie permite un management multidisciplinar adecvat și consiliere genetică pentru familie; dacă unul dintre părinți are deleția, riscul de transmitere la fiecare copil este de 50%.

Ce este sindromul DiGeorge (22q11.2 deletion syndrome)?

Sindromul DiGeorge, cunoscut și ca sindromul deleției 22q11.2 sau sindrom velocardio-facial, este o boală genetică determinată de lipsa (deleția) unei mici porțiuni din cromozomul 22. Această microdeleție apare de obicei aleatoriu în cursul formării celulelor reproductive ori în primele faze ale dezvoltării embrionare, nefiind, în majoritatea cazurilor, moștenită de la un părinte.

Absența acelor gene de pe cromozomul 22 afectează dezvoltarea normală a mai multor organe și sisteme, rezultând un tablou clinic variat de anomalii congenitale. În trecut, sindromul a fost descris sub diferite denumiri (de exemplu sindromul velocardio-facial sau sindromul conotruncal), dar în prezent se preferă denumirea – sindromul DiGeorge sau de deleție 22q11.2 deoarece toate aceste manifestări au aceeași origine genetică.

Cât de frecvent este sindromul DiGeorge

Sindromul DiGeorge este cel mai comun sindrom de microdeleție cromozomială la om. Se estimează că afectează aproximativ 1 din 3.000 – 6.000 de nou-născuți. Unele studii recente sugerează chiar o incidență mai mare (până la ~1 la 2.000 de nașteri), pe măsură ce metodele de depistare s-au îmbunătățit. Multe cazuri ușoare pot rămâne nediagnosticate în copilărie din cauza variabilității mari a simptomelor. Sindromul afectează în mod egal fetele și băieții, indiferent de origine.

Cauze și mecanism genetic

Cauza genetică principală este o microdeleție pe cromozomul 22, în regiunea denumită 22q11.2. În majoritatea cazurilor (~85%), lipsește un segment de ~2,5–3 milioane perechi de baze ADN, care conține circa 30–40 de gene esențiale. Printre genele deeltate se află și TBX1, considerată responsabilă pentru multe din trăsăturile caracteristice ale sindromului (defecte cardiace conotruncale, anomalii ale palatului, trăsături faciale distinctive, hipocalcemie).

De asemenea, pierderea genei COMT poate contribui la probleme de comportament și risc crescut de tulburări mentale la vârsta adultă. Într-un număr mic de cazuri (5-10%), deleția este mai mică (“nested deletion”), implicând un segment mai scurt în aceeași regiune 22q11.2.

Mecanismul de apariție este de cele mai multe ori (peste 90% din cazuri), mutația apare de novo, adică spontan, la copil, nefiind prezentă la părinți. Aceasta se întâmplă fie în timpul formării ovulului/spermatozoidului, fie imediat după concepție, din cauza recombinărilor repetate între secvențe ADN similare (repetiții segmentale) de pe cromozomul 22 care facilitează pierderea segmentului dintre ele.

În ~10% din situații, deleția este moștenită de la un părinte care are și el sindromul (chiar dacă poate fi afectat mai ușor sau mozaic). Sindromul are transmitere autozomal dominantă: o persoană cu deleția 22q11.2 are risc de 50% de a o transmite fiecărui copil. Din acest motiv, consilierea genetică pentru familie este foarte importantă – vom detalia acest aspect în secțiunea de prevenție.

Semne și simptome caracteristice

Tablou clinic general: Sindromul DiGeorge afectează dezvoltarea normală a mai multor organe, prin urmare simptomele pot varia foarte mult de la un individ la altul. Chiar și în cadrul aceleiași familii, copiii cu aceeași deleție pot avea manifestări diferite ca număr și severitate. Totuși, există un set de trăsături majore, prezente cu frecvență mare:

Defecte cardiace congenitale

Apar la aproximativ 60–75% dintre cei afectați. Cel mai frecvent sunt malformații ale tractului de ejecție (așa-numitele defecte conotruncale): de exemplu, Tetralogia Fallot, trunchi arterial comun, coarctația (întreruperea) de arc aortic sau defect septal ventricular. Gravitatea problemelor cardiace variază de la defecte ușoare până la malformații complexe care necesită intervenție chirurgicală în primele luni de viață.

Anomalii ale palatului

Prezente în ~70% din cazuri. Poate fi vorba de despicătura palatului (popular “gură de lup”) ce poate fi completă sau submucoasă, uvuletă bifidă (omuleț despicat) sau insuficiență velofaringiană (palatul anatomic intact, dar mușchii nu închid complet comunicarea cu nasul). Aceste probleme cauzează frecvent dificultăți de alimentație la sugar (greutate în supt și înghițire) și vorbire nazală (rinolalie) la copilul mic, necesitând terapie logopedică sau chiar corecție chirurgicală.

Hipoplazia timusului și deficiență imună

Timusul este o glandă implicată în maturarea limfocitelor T (celule imune). În ~75–80% din cazuri, copiii cu deleție 22q11.2 prezintă tulburări ale imunității datorate unui timus mic sau absent. Consecința este predispoziția la infecții recurente, în special în primii ani de viață, uneori infecții severe sau neobișnuite, similare unui imunodeficit primar.

Majoritatea au o formă parțială de DiGeorge, cu ceva țesut timic prezent și imunitate medie, însă ~1% au DiGeorge complet (timus absent complet) care duce la limfopenie T severă – o formă extremă ce necesită măsuri speciale (precauții la vaccinuri vii și eventual transplant de timus). De reținut că pe termen lung, chiar și copiii cu imunodeficiență parțială pot dezvolta boli autoimune (de ex. tiroidită, artrită) sau alergii, din cauza dezechilibrului sistemului imun.

Hipoparatiroidism și hipocalcemie

Aproximativ 50% dintre pacienți prezintă nivel scăzut de calciu în sânge (hipocalcemie) încă de nou-născut, din cauza glandelor paratiroide slab dezvoltate. Hipocalcemia neonatală poate provoca convulsii în primele zile de viață, necesitând tratament cu calciu. Ulterior, calcemia se poate normaliza, dar episoade de hipocalcemie pot recidiva la pubertate sau în sarcină, când necesarul de calciu al corpului crește. Monitorizarea periodică a nivelului calciului este indicată pe parcursul vieții.

Trăsături faciale distinctive

Multe persoane cu sindrom DiGeorge au caracteristici faciale subtile: de exemplu, șanțuri nazolabiale netede, nas cu vârful bulbos și aripile nazale subțiri, urechi poziționate mai jos sau cu rotare posterioară, maxilar mic (micrognatie), fisuri palpebrale oblice etc. Aceste trăsături nu afectează sănătatea, dar pot fi un indiciu pentru genetician. Trebuie subliniat însă că fenotipul facial variază și poate trece neobservat, mai ales la diferite etnii.

Întârzieri în dezvoltare și dificultăți de învățare

Dezvoltarea neuropsihică este afectată la majoritatea copiilor. Aproximativ 70–90% au întârzieri în dezvoltarea motorie (în special motricitate fină) și a limbajului, precum și dificultăți de învățare ulterioare (mai ales în zone ce implică abilități vizual-spațiale, matematice și rezolvarea de probleme).

Mulți copii au inteligență limită sau deficite intelectuale ușoare (dar nu întotdeauna; unii pot avea intelect normal). Problemele de atenție și hiperactivitate (ADHD) sunt mai frecvente, la fel și tulburările din spectrul autist sau anxios. Intervenția timpurie (kinetoterapie, logopedie, terapie ocupațională și suport educațional) este esențială pentru a maximiza potențialul copilului.

Alte anomalii și complicații

Sindromul 22q11.2 are un spectru foarte larg de manifestări posibile, deși fiecare persoană prezintă doar o parte dintre ele. Pot apărea:

• Malformații renale (la ~15–30% din cazuri – ex. rinichi unici, rinichi mic sau malrotați).

• Anomalii gastro-intestinale (atrezii esofagiene sau intestinale, reflux gastroesofagian sever, hernie diafragmatică etc.). Constipația cronică și dificultățile de alimentație la sugar sunt frecvente.

• Tulburări endocrine suplimentare: unii copii pot avea deficit de hormon de creștere (întârzieri de creștere staturală) sau hipotiroidism autoimun apărut mai târziu.

• Probleme auditive: infecțiile recurente pot cauza hipoacuzie de transmisie (din cauza otitelor medii repetate), iar unii au hipoacuzie neurosenzorială ușoară. Apar astfel întârzieri în achiziția limbajului și este indicat control ORL/audiologic periodic.

• Tulburări psihice la adult: După adolescență, există un risc crescut de tulburări psihiatrice, în special schizofrenie sau tulburare schizoafectivă (observate la ~25% dintre adulții cu 22q11.2). De asemenea, pot apărea anxietate, depresie sau tulburări de comportament alimentate și de dificultățile sociale. Monitorizarea psihiatrică și consilierea psihologică sunt importante în tranziția spre maturitate.

Notă: Niciun pacient nu are toate aceste simptome împreună. Fiecare individ afectat prezintă un “mozaic” unic de probleme medicale, de la forme foarte ușoare (descoperite întâmplător la vârsta adultă) până la forme severe care necesită intervenții încă de la naștere. Această variabilitate face diagnosticarea dificilă uneori, motiv pentru care este esențială confirmarea prin teste genetice.

Diagnostic și testare genetică

Dată fiind diversitatea manifestărilor, medicii pot suspecta sindromul DiGeorge la un nou-născut sau copil care prezintă combinații sugestive de anomalii: de exemplu, un defect cardiac conotruncal asociat cu hipocalcemie neonatală, sau un copil cu palat despicat și infecții severe repetate.

De asemenea, prezența simultană a unor malformații la mai multe organe (inimă, rinichi, tract gastro-intestinal) împreună cu întârzieri de dezvoltare ar trebui să conducă către evaluare genetică. În astfel de situații, medicul genetician poate recomanda teste genetice specifice pentru confirmarea diagnosticului.

Metode de diagnostic genetic

Sindromul deleției 22q11.2 nu poate fi detectat printr-un cariotip standard (analiza cromozomilor la microscop), deoarece segmentul lipsă este prea mic pentru a fi vizualizat prin tehnicile citogenetice convenționale. Sunt necesare tehnici de biologie moleculară sau citogenetică moleculară cu rezoluție mare. Principalele opțiuni de testare sunt:

Analiza Microarray (array-CGH)

Este testul de primă intenție în prezent pentru depistarea microdelețiilor. Analizează ADN-ul pentru a identifica pierderilor (delețiilor) sau câștigurilor (duplicațiilor) de segmente cromozomiale foarte mici pe tot genomul. Microarray are o rată de detecție ~100% pentru deleția tipică 22q11.2.

Majoritatea pacienților cu 22q11.2DS sunt diagnosticați în prezent prin microarray efectuat ca parte a evaluării pentru întârziere de dezvoltare sau malformații congenitale multiple. Microarray oferă și dimensiunea deleției, dar aceasta este de obicei similară la majoritatea (≈3 Mb). În ~5% din cazuri se detectează deleții atipice mai mici (1,5 Mb sau altele).

Teste specifice (țintite) pentru deleția 22q11.2

Acestea includ:

FISH (hibridizare in situ fluorescentă)

Utilizează o probă fluorescentă care se leagă la regiunea 22q11.2; absența semnalului pe una din cele două copii ale cromozomului 22 confirmă deleția. FISH a fost metoda clasică de diagnostic în anii ’90 care a revoluționat identificarea sindromului. Astăzi, FISH se folosește mai ales pentru testarea rapidă a nou-născuților critic bolnavi când se suspectează Digeorge sau pentru testarea părinților unui copil diagnosticat (pentru a vedea dacă unul are deleția).

MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) și qPCR

Analize de biologie moleculară ce pot detecta și cuantifica prezența/absența regiunii 22q11.2. Sunt folosite pentru confirmări sau pentru a identifica dimensiunea exactă a deleției (MLPA are seturi de probe ce pot indica dacă deleția se extinde între anumiți markeri, ex. LCR A-D). Pentru rudele unui pacient, MLPA sau qPCR pot fi opțiuni eficiente de screening țintit.

Paneluri genetice

Există paneluri NGS (secvențiere de generație nouă) concepute pentru diferite sindroame de imunodeficiență sau cardiace, care includ și analiza regiunii 22q11.2. Însă, un panel focusat ar fi mai puțin folosit decât microarray-ul, dat fiind că sindromul are manifestări largi și se preferă o metodă globală de scanare a genomului.

Secvențiere genomică avansată

Metodele de secvențiere a întregului genom (WGS) sau a exomului (WES) pot identifica și ele deleția 22q11.2, de obicei prin analiza de copy-number (număr de copii genice) inclusă în aceste teste. WGS are avantajul de a detecta cu acuratețe variațiile de număr de copii la nivelul genomului, putând evidenția microdeleția. WES (exom) se concentrează pe secvența genelor codificatoare; deși nu detectează direct segmentele intergenice, laboratoarele pot deduce existența unei deleții dacă mai multe gene adiacente lipsesc simultan din datele de secvențiere.

Totodată, secvențierea poate identifica și alte variante genetice (mutații) în gene din regiunea 22q11.2 (ex. mutații intragenice TBX1) care ar putea explica unele cazuri rare cu fenotip similar, dar fără deleție detectabilă prin microarray. Astfel, WGS/WES devin utile mai ales în situațiile cu suspiciune clinică puternică, dar rezultat negativ la microarray, sau când se dorește o imagine genetică completă a pacientului.

Helixomic oferă astfel de teste avansate de secvențiere genomică – Whole Genome Sequencing (WGS) și Whole Exome Sequencing (WES) – pentru diagnostic genetic extins.

Notă despre screening prenatal

În prezent, există opțiuni de screening prenatal neinvaziv (NIPT) ce pot detecta microdeleția 22q11.2 în ADN-ul fetal circulant. Aceste teste de sânge (ex. paneluri extinse de NIPT) pot semnala riscul ca fătul să aibă sindromul DiGeorge.

Totuși, ele nu sunt încă parte din screeningul prenatal de rutină și pot da rezultate fals pozitive sau fals negative. De aceea, diagnosticul prenatal cert necesită proceduri invazive: prelevarea de vilozități coriale (CVS) sau amniocenteză, urmate de testare genetică (FISH sau microarray) pe celulele fetale. Aceste opțiuni sunt oferite familiilor considerate cu risc crescut (de exemplu, dacă unul dintre părinți are deleția sau dacă ecografia prenatală arată anomalii sugestive la făt: defect cardiac conotruncal, palat despicat, etc.).

În sarcinile fără factori de risc cunoscuți, sindromul DiGeorge poate fi suspectat ecografic târziu, însă confirmarea genetică chiar și în trimestrul III poate fi utilă pentru planificarea nașterii într-un centru specializat.

Disponibilitatea testelor în România

În România, diagnosticul genetic al sindromului 22q11.2 este posibil atât în sistemul public, cât și în cel privat. Centre universitare de genetică medicală și laboratoare mari (de stat sau private) oferă teste precum microarray sau FISH pentru microdeleții.

De regulă, un medic genetician sau pediatru subspecialist (cardiolog, imunolog, neonatolog) poate recomanda testarea cariotip + FISH 22q11 în cazurile sugestive sever (costurile fiind acoperite de programul național de sănătate genetică, în limita fondurilor). Microarray-ul cromozomial și secvențierea genomică (WES/WGS) sunt disponibile în principal în mediul privat sau prin proiecte de cercetare, costurile fiind mai ridicate.

Helixomic vine în sprijinul pacienților oferind servicii avansate de genomică, precum secvențierea completă a genomului și a exomului, cu interpretare specializată – utile pentru confirmarea sindromului DiGeorge sau identificarea altor cauze genetice.

Notă: Consultați medicul genetician pentru alegerea testului potrivit în funcție de contextul dumneavoastră.

Interpretarea rezultatelor testelor genetice

Un rezultat pozitiv (confirmarea deleției 22q11.2 la copil) stabilește diagnosticul de sindrom DiGeorge. În această situație, se recomandă întotdeauna testarea părinților printr-o metodă țintită (FISH, MLPA sau PCR) pentru a verifica dacă deleția a fost moștenită de la unul dintre ei.

Dacă un părinte este purtătorul deleției (chiar dacă poate nu a fost diagnosticat anterior din cauza manifestărilor mai blânde), atunci riscul ca și alți copii ai cuplului să fie afectați este 50% la fiecare sarcină. Pe de altă parte, dacă niciunul dintre părinți nu are deleția (caz nou de novo), riscul de recurență pentru viitorii copii este foarte mic (aproape similar cu al populației generale) – de obicei sub 1%.

Totuși, se consideră ușor peste zero din cauza posibilității teoretice de mozaicism germinal la unul din părinți (cazuri extrem de rare când un părinte are o proporție mică de ovule/spermatozoizi cu deleția, fără a o avea în sângele periferic).

Indiferent de situație, consilierea genetică trebuie să explice familiei implicațiile diagnosticului:

• Natura dominantă a sindromului (o singură copie a cromozomului cu deleție e suficientă pentru ca boala să se manifeste).

• Variabilitatea expresiei clinice: părintele purtător poate fi mult mai puțin afectat decât copilul, deci prognosticul nu poate fi prezis cu certitudine pentru urmași.

• Opțiunile reproductive pe viitor: Dacă un părinte este afectat, se pot lua în calcul testarea prenatală (CVS/amniocenteză cu FISH/microarray) sau diagnosticul genetic preimplantator (PGD) în cadrul fertilizării in vitro, pentru a evita transmiterea deleției. Optim, aceste discuții se poartă înainte de o nouă sarcină. Dacă deleția a apărut de novo la primul copil și părinții sunt neafectați, viitoarele sarcini pot fi monitorizate standard, deși unii specialiști pot recomanda totuși o testare prenatală pentru siguranță, având în vedere posibilitatea foarte rară de mozaicism parental.

Un rezultat negativ la test (fără deleție 22q11.2) înseamnă că simptomele pacientului nu se datorează sindromului DiGeorge. Medicul genetician va căuta alte diagnostice posibile. Există alte boli genetice cu manifestări parțial suprapuse (de exemplu, sindromul CHARGE poate da timus aplazic și defecte cardiace, dar este cauzat de mutații în gena CHD7 pe cromozomul 8).

De asemenea, dacă suspiciunea clinică de DiGeorge rămâne puternică, se pot investiga mutații într-o singură genă – de exemplu mutații ale genei TBX1 (foarte rar, pot cauza un “fenocopie” de sindrom de deleție 22q11.2 ) sau ale altor gene relevante. Un test WES/WGS extins ar putea fi de ajutor în astfel de situații.

În cazul descoperirii unei deleții atipice (mai mici sau mai mari decât cea clasică), geneticianul va corela rezultatul cu fenotipul. De exemplu, delețiile mai mari pot cauza un tablou mai complex decât sindromul DiGeorge clasic (afectând și alte gene adiacente).

Delețiile mai mici pot fi asociate cu forme mai ușoare, limitate la anumite manifestări. În oricare scenariu, interpretarea rezultatelor trebuie făcută de specialiști, care vor elabora un plan de monitorizare și tratament adaptat nevoilor pacientului.

Tratament și management multidisciplinar

Nu există un tratament curativ care să înlocuiască segmentul cromozomial lipsă, însă manifestările sindromului DiGeorge pot fi gestionate eficient printr-o abordare multidisciplinară. Fiecare problemă de sănătate asociată este tratată de specialiștii corespunzători, cu scopul de a ameliora calitatea vieții și a preveni complicațiile pe termen lung. Planul de îngrijire este individualizat, dar în general include:

Îngrijirea cardiacă

Defectele cardiace congenitale necesită supraveghere de către cardiolog pediatru. Multe leziuni (precum Tetralogia Fallot, trunchiul arterial) impun corecție chirurgicală în primul an de viață. Chirurgia cardiacă timpurie, îmbunătățirea tehnicilor operatorii și a terapiei intensive au crescut mult supraviețuirea infantilă; un studiu raportează o mortalitate de ~4% în primul an, majoritatea deceselor fiind la cazuri cu malformații cardiace complexe.

După operații, copilul va fi monitorizat pe termen lung pentru eventuale aritmii, insuficiență valvulară sau alte sechele. Activitatea fizică va fi ajustată la recomandarea cardiologului (de ex. dacă există anomalii ale coloanei cervicale, poate fi evitat sportul de contact).

Managementul imunității

Toți pacienții vor avea evaluări imunologice (hemoleucogramă, subpopulații limfocitare, Ig) repetate periodic, mai ales în copilăria mică, pentru a stabili gradul de imunodeficiență. Cei cu DiGeorge parțial (majoritatea) pot duce o viață relativ normală, însă se recomandă tratamente energice ale infecțiilor (antibioterapie promptă) și profilaxie antiinfecțioasă la nevoie (de exemplu, trimetoprim-sulfametoxazol profilactic dacă limfopenia T este semnificativă, pentru a preveni pneumonia cu Pneumocystis).

Substituția cu imunoglobuline iv (IVIG) poate fi indicată dacă pacientul prezintă hipogamaglobulinemie sau infecții severe recurente. Vaccinurile: copiii cu număr foarte scăzut de limfocite T (<500/mm³) nu trebuie vaccinați cu vaccinuri vii atenuate (ex. BCG, rotavirus, rujeolă-oreion-rubeolă, varicelă) până ce imunologul confirmă că sistemul lor imun poate face față.

Cei cu forme complete (timus absent, foarte rar) necesită măsuri speciale: transplant de timus sau transplant medular (de celule stem hematopoietice) în centre specializate, singurele intervenții potențial curative pentru reconstituirea imunității. Până la corectarea imunității, acești sugari sunt tratați izolat (precauții similare pacienților cu SCID) și necesită transfuzii cu sânge iradiat (pentru a evita reacția grefă contra gazdă).

Pe termen lung, toți pacienții DiGeorge vor fi monitorizați anual pentru boli autoimune (ex. teste de funcție tiroidiană, markeri autoimuni) și alergii, dată fiind incidența lor mai mare la acești indivizi.

Echilibrul calciului și endocrinologie

Hipocalcemia acută se tratează cu calciu intravenos la nou-născut dacă apar convulsii sau valori foarte mici. Ulterior, mulți copii necesită suplimentare orală cu calciu și vitamina D pentru a menține calcemia în limite normale. Endocrinologul pediatric va supraveghea periodic calcemia și funcția glandelor paratiroide, ajustând tratamentul.

De asemenea, deoarece suplimentarea cronică cu doze mari de calciu poate favoriza litiaza renală, se recomandă controale nefrologice dacă terapia cu calciu este de lungă durată. Endocrinologul va urmări și hormonul de creștere (unii copii pot avea deficit, remediat prin terapie de substituție) și funcția tiroidiană (risc de hipotiroidism autoimun). În caz de hipotiroidism, se instituie tratament cu levotiroxină. Monitorizarea pubertății este de asemenea importantă, deoarece pot apărea pubertăți întârziate sau incomplete.

Otolaringologie și alimentație

Malformațiile de palat (velopalatine) și tulburările de înghițire impun coordonarea cu ORL și echipa de chirurgie plastică. Se evaluează anatomia palatului și funcția faringiană; dacă există un palat despicat (incomplet închis), se recomandă corecție chirurgicală ideal în jurul vârstei de 1 an, pentru a permite dezvoltarea vorbirii aproape de normal.

În caz de insuficiență velofaringiană (fără despicătură anatomică dar cu reflux nazal de aer), pot fi necesare proceduri chirurgicale sau proteze faringiene. Între timp, terapia de alimentație (cu specialist în deglutiție) ajută sugarul să depășească dificultățile de hrănire – ex. modificarea poziției de hrănire, folosirea biberonului special, îngroșarea laptelui etc.

Mulți sugari cu DiGeorge au supt slab și deficit de creștere ponderală în primele luni, necesitând sprijin nutrițional (uneori gastrostomă temporară pentru alimentație enterală). Pe măsură ce cresc, majoritatea își îmbunătățesc alimentația după corecțiile palatale și terapie.

Dezvoltare și educație specială

Copiii cu întârzieri în dezvoltare beneficiază de kinetoterapie (pentru hipotonia și întârzierea motorie), logopedie (pentru vorbire și limbaj, mai ales după eventualele intervenții palatale) și terapie ocupațională/ergoterapie (pentru abilități motorii fine și autonomie).

Introducerea limbajului mimico-gestual (baby sign language) de timpuriu, chiar înainte de 1 an, s-a dovedit utilă în îmbunătățirea comunicării la copiii cu sindrom DiGeorge ce întârzie să vorbească. Integrarea școlară se face pe baza nivelului cognitiv: ~70% vor avea nevoie de suport educațional (curriculum adaptat sau școală specială), în timp ce unii pot frecventa școală de masă cu mici ajustări.

Este esențială colaborarea între pediatru, psiholog și cadrele didactice pentru a oferi copilului șanse maxime de progres intelectual și social.

Psihiatrie și suport psihologic

Având risc crescut pentru tulburări de atenție (ADHD), spectru autist, anxietate sau în final schizofrenie, copiii cu 22q11.2DS ar trebui monitorizați periodic de către un psiholog sau psihiatru de copii începând din școală generală și mai ales în adolescență. Intervenția timpurie pentru probleme comportamentale (terapie comportamentală, plan educațional individualizat) poate ameliora considerabil adaptarea.

Pentru afecțiuni psihiatrice manifeste, se administrează medicație specifică (ex. stimulante pentru ADHD, antidepresive sau anxiolitice la nevoie, antipsihotice atipice pentru simptome psihotice etc.), cu monitorizare atentă. Consilierea psihologică și sprijinul familial sunt foarte importante, deoarece adolescenții și adulții tineri cu DiGeorge pot avea dificultăți de integrare socială și nevoie de îndrumare în tranziția spre independență.

Alte îngrijiri specializate

În funcție de problemele fiecăruia, pot fi implicați și alți specialiști: nefrologul (dacă sunt malformații renale sau calculi renali de la suplimentarea cu calciu), ortopedul (dacă există scolioză – controle anuale in copilărie, sau anomalii cervicale ce impun prudență la sport), neurologul (pentru convulsii legate de hipocalcemie sau malformații cerebrale rare asociate), dentistul (copiii pot avea smalț dentar slab și carii, e indicat periaj supravegheat și hidroxiapatită cu xilitol; de asemenea, despicătura palatină predispune la probleme dentare ce necesită ortodonție). Un medic de reabilitare poate coordona terapiile și dispozitivele ortetice (ex. orteze pentru picior strâmb congenital, care apare la unii copii).

În ansamblu, abordarea integrată este cheia: ideal, copilul cu sindrom DiGeorge ar trebui evaluat de o echipă multidisciplinară (cardiolog, imunolog, endocrinolog, chirurg ORL, neurolog, psiholog etc.) care să colaboreze și să stabilească un plan comprehensiv de supraveghere. Multe centre medicale mari (internaționale) au chiar clinici specializate pentru sindromul de deleție 22q11.2. În România, coordonarea se face de obicei prin medicul genetician sau pediatrul curant, care trimite pacientul la specialiștii necesari și urmărește implementarea recomandărilor.

Perspective pe termen lung

Cu îngrijirile adecvate, majoritatea persoanelor cu sindrom DiGeorge ajung la vârsta adultă, ducând o viață relativ apropiată de normal. Multe probleme majore (defecte cardiace, palatine, hipocalcemia) se stabilizează sau se rezolvă în copilărie. Totuși, este posibil ca unele dificultăți să persiste pe durata vieții – de exemplu, necesitatea de suplimente hormonale, vulnerabilitatea la infecții sau provocările în învățare și adaptare.

Uneori speranța de viață poate fi ușor redusă față de populația generală (din cauza complicațiilor cumulate, în special la cei cu malformații grave la bază), însă mulți adulți cu 22q11.2DS au o durată de viață apropiată de normal și pot atinge realizări personale și profesionale importante. Monitorizarea medicală continuă și suportul socio-familial rămân esențiale pentru bunăstarea lor.

Când să consulți un medic genetician?

Este recomandat să solicitați consultație la un medic genetician dacă:

• Aveți un copil nou-născut sau mic cu malformații congenitale multiple, mai ales dacă includ un defect cardiac complex combinat cu oricare din: hipocalcemie, infecții severe recurente, palat despicat sau trăsături dismorfice. Aceste semne de alarmă justifică evaluare genetică pentru sindromul DiGeorge sau alte sindroame genetice.

• Copilul dumneavoastră prezintă întârziere globală de dezvoltare (nu atinge la timp etapele de mers, vorbire) și are antecedente de probleme neonatale (de ex. convulsii prin hipocalcemie) sau frecvente infecții grave. Geneticianul poate indica testare specifică pentru a confirma/exclude o cauză genetică precum deleția 22q11.2.

• Un membru al familiei (dumneavoastră, partenerul sau alt copil) a fost diagnosticat cu sindromul 22q11.2. În acest caz, este foarte importantă consilierea genetică înainte de a avea alți copii, deoarece riscul de recurență poate fi de 50%. Medicul genetician vă va prezenta opțiunile de monitorizare prenatală sau de diagnostic genetic preimplantațional.

• Sunteți părinții unui copil cu sindrom DiGeorge confirmat de novo. Chiar dacă riscul pentru un al doilea copil afectat este mic, puteți beneficia de informare și suport în planificarea familială. Geneticianul poate recomanda, la dorința dumneavoastră, teste prenatale în viitor sau vă poate îndruma către grupuri de suport și resurse.

• Tânărul adult cu sindrom 22q11.2 ar trebui de asemenea să efectueze o consultație genetică la momentul planificării propriei familii. Având boala, fiecare copil al său are 50% șanse să o moștenească. Consilierea genetică preconcepțională îl va ajuta să înțeleagă acest risc și să afle despre posibilitățile medicale de a avea copii sănătoși (inclusiv diagnostic prenatal sau fertilizare in vitro cu screening embrionar, dacă dorește).

Pe lângă aceste situații, e bine de știut că multe maternități și secții de terapie intensivă neonatală apelează direct la genetician dacă un bebeluș se naște cu un complex de malformații sau condiții ce sugerează un sindrom – aceasta face parte din standardele actuale de îngrijire. Nu ezitați să cereți o opinie genetică atunci când suspectați o problemă ereditară; diagnosticul precoce deschide calea către intervenții timpurii ce pot ameliora considerabil prognosticul.

Prevenție și consiliere genetică

În sensul clasic, prevenția sindromului DiGeorge (evitarea apariției lui) nu este posibilă în cazurile spontane, deoarece deleția apare aleatoriu. Nu se cunosc factori de mediu sau comportamentali specifici care să provoace sau să prevină această microdeleție – este un eveniment genetic întâmplător. Cu toate acestea, pentru familiile afectate, există măsuri de prevenire a recurenței și de pregătire înainte de naștere:

Consiliere genetică preconcepțională

Cuplurile care au deja un copil cu sindrom 22q11.2 (sau unde unul din parteneri este el însuși afectat) ar trebui să discute cu un medic genetician înaintea unei noi sarcini. Specialistul va revizui riscurile (de exemplu, 50% risc de transmitere dacă un părinte are deleția, sau risc scăzut dar nu zero dacă precedentul a fost de novo). Se vor prezenta opțiunile disponibile, astfel încât părinții să poată lua decizii informate.

Testare prenatală țintită

Dacă riscul de recurență este semnificativ (un părinte purtător sau un copil anterior afectat), se poate opta pentru diagnostic prenatal în sarcină. Metodele includ biopsia de vilozități coriale (~10-12 săptămâni) sau amniocenteza (~15-18 săptămâni), urmate de test genetic (FISH sau microarray) pentru a verifica dacă fătul are deleția.

Aceste teste au un grad minim de risc, dar oferă certitudine. În funcție de rezultat, cuplul poate lua decizii privitoare la continuarea sarcinii sau la planificarea îngrijirii neonatale (dacă se cunoaște diagnosticul dinainte, nașterea poate fi organizată într-un centru cu secție de cardio-chirurgie pediatrică, de exemplu).

De menționat că și sarcinile fără istoric familial, dar în care ecografia morfologică depistează anomalii suspecte pentru DiGeorge (inimă conotruncală + timus neidentificat ecografic + alte semne), pot beneficia de diagnostic prenatal confirmator.

Testarea genetică preimplantațională (PGT)

Cuplurile în care unul dintre parteneri are sindromul DiGeorge pot apela la FIV (fertilizare in vitro) cu testarea embrionilor înainte de implantare. Tehnica, numită PGT-SR (pentru rearanjamente structurale), permite selectarea embrionilor care nu au deleția 22q11.2.

Acest proces este complex și costisitor, dar poate preveni nașterea unui copil afectat. În România există laboratoare ce pot realiza PGT pentru diverse mutații sau microdeleții cunoscute, însă decizia de a recurge la această metodă este una personală și etică, ce necesită consiliere prealabilă.

Evitarea factorilor agravanți

Pentru persoanele deja diagnosticate cu sindrom 22q11.2, prevenția se referă mai mult la evitarea complicațiilor. De exemplu, așa cum s-a menționat, evitarea vaccinurilor vii la sugarii cu imunodeficiență severă previne infecții potențial letale.

De asemenea, evitarea supra-solicitării emoționale și asigurarea unui mediu psihosocial stabil pot preveni decompensarea unor tulburări psihiatrice latente la adolescenți. Pe plan fizic, se vor evita sporturile riscante dacă există probleme ortopedice cervicale, și se va acorda atenție nutriției (de exemplu, evitarea excesului de fosfați, cafeină, alcool care pot agrava hipocalcemia).

În concluzie, deși nu putem preveni apariția deleției genetice primare în majoritatea situațiilor, putem preveni efectele negative prin diagnostic precoce, planificare familială informatată și management medical proactiv. Consilierea genetică oferă familiei cunoaștere și putere decizională – atât în privința riscurilor viitoare, cât și a înțelegerii prezentului. Participarea la grupuri de suport (există Fundații 22q11.2 la nivel internațional) și conectarea cu alți părinți care se confruntă cu sindromul DiGeorge pot fi de mare ajutor din punct de vedere emoțional.

Disclaimer: Acest articol are scop informativ și educativ și nu substituie consultul medical de specialitate. Pentru sfaturi personalizate și recomandări de diagnostic sau tratament, adresați-vă unui medic genetician sau specialist relevant.

Concluzie

Toate aceste servicii sunt gândite să completeze îngrijirea medicală clasică, oferind informații suplimentare valoroase. Dacă doriți detalii despre oricare dintre aceste teste sau despre cum vă poate ajuta Helixomic, nu ezitați să ne contactați – echipa noastră vă va ghida către soluțiile potrivite pentru dumneavoastră și familia dumneavoastră.

În concluzie, sindromul DiGeorge (22q11.2) este o afecțiune genetică complexă, dar gestionabilă cu ajutorul tehnologiei medicale moderne și al unei echipe dedicate de specialiști. Informarea corectă, monitorizarea continuă și suportul genetic adecvat pot transforma semnificativ parcursul acestor pacienți, oferindu-le șansa la o viață cât mai împlinită.

Referințe

1. Biggs SE, Gilchrist B, May KR. Chromosome 22q11.2 Deletion (DiGeorge Syndrome): Immunologic Features, Diagnosis, and Management. Curr Allergy Asthma Rep. 2023;23(4):213–222. DOI: 10.1007/s11882-023-01071-4. PMID: 36897497.

2. McDonald-McGinn DM, Hain HS, Emanuel BS, Zackai EH. 22q11.2 Deletion Syndrome. In: GeneReviews® [Internet]. University of Washington, Seattle; 1999 [updated May 8, 2025].

3. MedlinePlus (U.S. National Library of Medicine). 22q11.2 deletion syndrome – Genetics Home Reference. Reviewed 2021.

4. McDonald-McGinn DM. 22Q11.2 Deletion Syndrome: Common but Underrecognized. CHOP News, Children’s Hospital of Philadelphia. 6 Dec 2021.

5. National Human Genome Research Institute (NHGRI). About Velocardiofacial Syndrome (22q11.2 deletion syndrome). NIH, Reviewed 2013.

6. McDonald-McGinn DM, Sullivan KE, Marino B, et al. 22q11.2 deletion syndrome. Nature Reviews Disease Primers. 2015;1:15071. DOI: 10.1038/nrdp.2015.71. (Referenced by CHOP; foundational overview of 22q11.2DS).

7. Bassett AS, McDonald-McGinn DM, et al. Practical guidelines for managing patients with 22q11.2 deletion syndrome. J Pediatr. 2011;159(2):332-9. DOI: 10.1016/j.jpeds.2011.02.039. PMID: 21489537. (Clinical management guidelines from 2011, covering multidisciplinary care).

8. Fung WL, et al. Practical guidelines for managing adults with 22q11.2 deletion syndrome. Genet Med. 2015;17(8):599-609. DOI: 10.1038/gim.2014.175. PMID: 25569435. (Guidance on adult outcomes and surveillance in 22q11.2DS).

9. Campbell IM, et al. Newborn screening for 22q11.2 deletion syndrome. Am J Med Genet A. 2018;176(4):697-705. DOI: 10.1002/ajmg.a.38618. PMID: 29504219. (Discusses prevalence and outcomes with early detection via newborn screening).

10. Sullivan KE. DiGeorge Syndrome (22q11.2 Deletion Syndrome). Immunology and Allergy Clinics. 2019;39(2):369-382. DOI: 10.1016/j.iac.2018.12.008. PMID: 30955598. (Review focusing on immunological aspects and management in 22q11.2DS).