Gena MTHFR: ghid complet pentru interpretarea rezultatelor

Ai primit un rezultat MTHFR pozitiv și nu știi ce să faci cu el? Nu ești singur. În ultimii ani, testarea MTHFR a devenit din ce în ce mai populară, dar informațiile disponibile online sunt adesea contradictorii, incomplete sau chiar înșelătoare.

Unele surse îți spun că ai o “mutație” periculoasă care necesită tratament imediat. Altele îți vând suplimente scumpe cu metilfolat, susținând că acidul folic “nu funcționează” pentru tine. Între timp, medicul tău pare neimpresionat de rezultat. Cine are dreptate?

Acest ghid îți oferă informații bazate pe dovezi științifice și pe ghidurile medicale internaționale. Vei afla ce este gena MTHFR, ce înseamnă variantele C677T și A1298C, când contează cu adevărat în sarcină și pentru sănătate, și ce recomandă de fapt specialiștii. Fără exagerări, fără marketing, doar fapte pe care le poți folosi pentru decizii informate.

Ce este gena MTHFR și ce rol are în organism?

MTHFR este prescurtarea pentru metilentetrahidrofolat reductază, o enzimă esențială pentru metabolismul folaților (vitamina B9) în organism. Gena MTHFR conține instrucțiunile pentru producerea acestei enzime, iar variațiile în gena MTHFR pot influența cât de eficient funcționează ea.

Enzima MTHFR are un rol central în ciclul metilării, un proces biochimic fundamental care afectează numeroase funcții celulare. Concret, ea convertește o formă de folat (5,10-metilentetrahidrofolat) în forma activă (5-metiltetrahidrofolat sau L-metilfolat), pe care organismul o poate utiliza direct.

Această formă activă de folat este necesară pentru conversia homocisteinei în metionină, un aminoacid esențial. Când enzima MTHFR funcționează mai puțin eficient, nivelurile de homocisteină pot crește, iar unele studii au asociat hiperhomocisteinemia cu un risc cardiovascular ușor crescut. De asemenea, folatul activ este necesar pentru sinteza ADN-ului și pentru procesele de metilare care reglează expresia genelor.

Cât de comune sunt variantele genei MTHFR? Foarte comune. În populația europeană, aproximativ 10-15% dintre oameni au varianta C677T în formă homozigotă (două copii ale variantei), iar aproape 40-50% sunt heterozigoți (o singură copie). Aceste cifre variază în funcție de regiunea geografică și etnie, dar esențial este că aceste variante genetice sunt frecvente și nu reprezintă “mutații” rare sau periculoase în sensul clasic al termenului.

Variantele MTHFR: C677T și A1298C

Când primești un rezultat pentru gena MTHFR, vei vedea de obicei referiri la două variante principale: C677T și A1298C. Acestea sunt cele mai studiate și cele mai frecvent testate polimorfisme ale genei MTHFR.

Varianta C677T (rs1801133)

Aceasta este varianta cea mai studiată din punct de vedere clinic. Denumirea “C677T” descrie o schimbare în poziția 677 a genei, unde nucleotida citozină (C) este înlocuită cu timină (T). Această modificare afectează structura enzimei MTHFR și reduce eficiența sa.

La persoanele homozigote pentru această variantă (genotip TT, adică două copii ale variantei), activitatea enzimei scade la aproximativ 30-35% din normal. Heterozigoții (genotip CT, o singură copie) au o activitate enzimatică de aproximativ 65%. Această reducere poate duce la niveluri ușor mai ridicate de homocisteină, mai ales în condițiile unui aport insuficient de folat.

Varianta C677T a fost prima identificată și caracterizată (Frosst și colab., 1995) și rămâne cea mai relevantă din perspectiva potențialelor implicații clinice.

Varianta A1298C (rs1801131)

A doua variantă frecvent testată implică o schimbare în poziția 1298, unde adenina (A) este înlocuită cu citozină (C). Această variantă are un impact mai mic asupra funcției enzimatice comparativ cu C677T.

Persoanele homozigote (genotip CC) au o activitate enzimatică de aproximativ 60-70% din normal, iar heterozigoții (genotip AC) aproximativ 83%. Din acest motiv, varianta A1298C este considerată mai puțin semnificativă clinic și este mai rar asociată cu creșteri ale homocisteinei.

“Variantă” vs “mutație”: o distincție importantă

În discuțiile despre gena MTHFR, termenii “mutație” și “variantă” sunt adesea folosiți interschimbabil, dar există o diferență importantă. În genetică, o “mutație” sugerează de obicei o schimbare rară și potențial dăunătoare. “Variantă” sau “polimorfism” descrie o variație genetică comună în populație, care face parte din diversitatea genetică normală.

Variantele MTHFR sunt polimorfisme comune, nu mutații rare. Când aproape jumătate din populație poartă cel puțin o copie a variantei C677T, vorbim despre o variație normală a speciei umane, nu despre o anomalie genetică. Această distincție este importantă pentru că influențează modul în care ar trebui să privim aceste rezultate.

Ce înseamnă rezultatul tău: ghid de interpretare

Ai primit buletinul de analize și te uiți la rezultatul MTHFR. Ce înseamnă toate acele litere și cifre? Această secțiune îți explică cum să interpretezi fiecare combinație posibilă.

Heterozigot vs homozigot: explicație clară

Fiecare dintre noi moștenește câte o copie a genei MTHFR de la fiecare părinte, iar testarea genei MTHFR îți arată care variante ai moștenit. Rezultatul tău depinde de combinația celor două copii:

Homozigot pentru varianta normală înseamnă că ai moștenit varianta comună (fără modificare) de la ambii părinți. Pentru C677T, acest genotip se notează CC, iar pentru A1298C se notează AA. Activitatea enzimatică este de 100%.

Heterozigot înseamnă că ai o copie a variantei modificate și o copie normală. Pentru C677T, genotipul este CT, iar pentru A1298C este AC. Activitatea enzimatică este ușor redusă, dar în general suficientă.

Homozigot pentru variantă înseamnă că ai moștenit varianta modificată de la ambii părinți. Pentru C677T, genotipul este TT, iar pentru A1298C este CC. Activitatea enzimatică este cea mai redusă.

Interpretarea genotipurilor C677T

Dacă rezultatul tău pentru C677T arată genotip CC, aceasta este varianta de referință. Enzima ta MTHFR funcționează la capacitate normală (100%) și nu ai nicio implicație clinică legată de această variantă.

Dacă ai genotip CT (heterozigot), activitatea enzimatică este de aproximativ 65% din normal. În marea majoritate a cazurilor, aceasta nu are semnificație clinică. Organismul compensează și funcționează normal, mai ales dacă ai un aport adecvat de folat din alimentație sau suplimente.

Dacă ai genotip TT (homozigot), activitatea enzimatică scade la aproximativ 30-35%. Aceasta este combinația care poate avea relevanță clinică în anumite contexte, dar chiar și în acest caz, majoritatea persoanelor sunt sănătoase și nu necesită intervenții speciale. Riscul de niveluri crescute de homocisteină există, dar poate fi gestionat printr-un aport adecvat de folat.

Interpretarea genotipurilor A1298C

Pentru varianta A1298C, genotipul AA reprezintă referința, cu activitate enzimatică normală.

Genotipul AC (heterozigot) implică o reducere minimă a activității (aproximativ 83% din normal) și nu este considerat semnificativ clinic.

Genotipul CC (homozigot) reduce activitatea la aproximativ 60-70%, dar chiar și această reducere este rareori asociată cu probleme clinice, deoarece impactul asupra nivelurilor de homocisteină este mai mic decât în cazul variantei C677T.

Heterozigot compus: când ai ambele variante

Unele persoane sunt heterozigote pentru ambele variante simultan (de exemplu, CT pentru C677T și AC pentru A1298C). Această combinație, numită “heterozigot compus”, poate avea un efect cumulativ asupra funcției enzimatice, similar cu homozigotia C677T.

Dacă rezultatul tău arată această combinație, discută cu un medic genetician pentru o interpretare personalizată în contextul istoricului tău medical și familial. Poți programa o consultație genetică la Helixomic pentru a discuta rezultatele cu un specialist.

Mesajul cheie: majoritatea variantelor nu sunt semnificative clinic

Este esențial să înțelegi că majoritatea persoanelor cu variante MTHFR sunt perfect sănătoase. Varianta heterozigotă C677T, de exemplu, este prezentă la aproape jumătate din populația europeană, iar acești oameni trăiesc vieți normale fără să știe măcar că au această variantă genetică.

Chiar și genotipul TT homozigot, care are cel mai mare impact asupra funcției enzimatice, nu înseamnă automat probleme de sănătate. Multe alte gene și factori de mediu influențează metabolismul folaților și nivelurile de homocisteină.

MTHFR și sarcina: ce trebuie să știi

Sarcina este contextul în care multe femei află pentru prima dată despre gena MTHFR. Fie că ai făcut testul înainte de concepție, fie că medicul ți l-a recomandat după un rezultat pozitiv într-un panel prenatal, probabil ai întrebări despre ce înseamnă asta pentru tine și pentru bebelușul tău.

Legătura dintre MTHFR și defectele de tub neural

Studiile au arătat o asociere statistică între varianta C677T în formă homozigotă (genotip TT) și un risc ușor crescut de defecte de tub neural (DTN), cum ar fi spina bifida. O meta-analiză importantă (Botto și Yang, 2000) a estimat că riscul relativ pentru DTN este de aproximativ 1.5-2 ori mai mare la femeile cu genotip TT comparativ cu cele cu genotip CC.

Aceasta înseamnă că, dacă riscul de bază în populația generală este de aproximativ 1-2 la 1000 de nașteri, la femeile cu genotip TT acest risc ar putea crește la 2-4 la 1000. Este o creștere relativă, dar riscul absolut rămâne scăzut.

Acidul folic funcționează indiferent de statusul MTHFR

Acesta este probabil cel mai important mesaj pentru femeile însărcinate sau care planifică o sarcină: suplimentarea cu acid folic funcționează și reduce riscul de DTN, indiferent de genotipul MTHFR.

Studiile populaționale care au demonstrat eficacitatea acidului folic în prevenirea DTN au inclus femei cu toate genotipurile MTHFR. Programele de fortificare a alimentelor cu acid folic, implementate în multe țări, au redus dramatic incidența DTN în întreaga populație, fără a face distincție între genotipuri.

Centers for Disease Control and Prevention (CDC) din SUA afirmă clar că acidul folic este eficient pentru toate femeile, inclusiv pentru cele cu variante MTHFR. Nu există dovezi că femeile cu MTHFR ar trebui să evite acidul folic sau să îl înlocuiască obligatoriu cu metilfolat.

Ce recomandă ghidurile internaționale

Ghidurile ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) și ale altor organizații profesionale recomandă suplimentarea cu 400-800 micrograme de acid folic zilnic pentru toate femeile care planifică o sarcină, începând cu cel puțin o lună înainte de concepție și continuând în primul trimestru.

Pentru femeile cu antecedente de DTN într-o sarcină anterioară sau cu alți factori de risc, se poate recomanda o doză mai mare (4 mg/zi), dar această decizie se ia împreună cu medicul, nu pe baza unui rezultat MTHFR izolat.

Când să discuți cu medicul

Dacă ai un rezultat MTHFR pozitiv și planifici o sarcină, este rezonabil să discuți cu medicul ginecolog sau cu un consilier genetic. Acesta te poate ajuta să înțelegi ce înseamnă rezultatul în contextul tău specific, ținând cont de istoricul medical personal și familial.

Întrebările utile de discutat includ: ce doză de acid folic este potrivită pentru tine, dacă sunt necesare analize suplimentare (precum nivelul de homocisteină), și dacă există alți factori de risc care ar trebui monitorizați.

Testul de nutrigenetică Helixomic include analiza MTHFR alături de alte variante genetice relevante pentru nutriție și metabolism, oferind o imagine mai completă a profilului tău genetic.

Acidul folic vs metilfolat: ce spun dovezile

Una dintre cele mai răspândite afirmații despre gena MTHFR este că persoanele cu variante genetice “nu pot procesa acidul folic” și trebuie să ia neapărat metilfolat (L-metilfolat sau 5-MTHF). Această afirmație a generat o industrie întreagă de suplimente “pentru MTHFR”. Dar ce spun de fapt dovezile științifice?

Afirmația populară vs realitatea științifică

Afirmația că persoanele cu variante ale genei MTHFR nu pot utiliza acidul folic se bazează pe o înțelegere incompletă a biochimiei. Este adevărat că enzima MTHFR convertește o formă de folat în forma activă (L-metilfolat), iar variantele genetice reduc eficiența acestui proces. Însă metabolismul folaților este mai complex decât un singur pas enzimatic.

Acidul folic sintetic din suplimente este mai întâi convertit în dihidrofolat și apoi în tetrahidrofolat prin alte enzime (DHFR). Abia după aceea intră în calea în care MTHFR joacă un rol. Chiar și cu o activitate MTHFR redusă, organismul poate procesa acidul folic, doar că potențial mai lent sau mai puțin eficient.

Ce spune CDC despre acidul folic

CDC a abordat direct această întrebare și concluzionează că acidul folic este eficient pentru prevenirea defectelor de tub neural la toate femeile, indiferent de statusul MTHFR. Datele din programele de fortificare a alimentelor susțin această concluzie: reducerea DTN a fost observată în întreaga populație, nu doar la cei fără variante MTHFR.

Există dovezi că metilfolatul este superior?

Metilfolatul (L-metilfolat sau 5-MTHF) este forma activă de folat, care nu necesită conversia prin MTHFR. Teoretic, ar putea fi o opțiune pentru persoanele cu activitate MTHFR redusă. În practică, dovezile pentru superioritatea sa sunt limitate.

Studiile au arătat că metilfolatul crește nivelurile de folat din sânge similar cu acidul folic. Unele studii sugerează că ar putea fi mai eficient în reducerea homocisteinei la persoanele cu genotip TT, dar diferențele sunt modeste.

Cel mai important, nu există studii randomizate controlate care să demonstreze că metilfolatul este superior acidului folic în prevenirea defectelor de tub neural sau a altor probleme de sănătate. Fără astfel de dovezi, nu putem afirma că este necesar sau superior.

O recomandare practică și echilibrată

Dacă preferi să iei metilfolat în loc de acid folic, nu există contraindicații. Este o formă sigură de folat. Unele persoane raportează că îl tolerează mai bine, deși acest efect nu a fost confirmat sistematic în studii.

Însă nu ar trebui să crezi că acidul folic “nu funcționează” pentru tine sau că îți face rău. Dacă iei un supliment prenatal cu acid folic și nu ai probleme, nu există un motiv științific solid pentru a-l schimba doar pe baza unui rezultat MTHFR.

Alegerea între acid folic și metilfolat este una personală și poate fi discutată cu medicul sau farmacistul. Ceea ce contează cel mai mult este să iei suficient folat, indiferent de formă.

Ce spun ghidurile medicale internaționale

Dacă ai căutat informații despre gena MTHFR online, probabil ai găsit articole care sugerează că este o problemă serioasă care necesită investigații și tratament. Poate te-ai mirat apoi că medicul tău pare neimpresionat de rezultat. Există un motiv pentru această discrepanță: ghidurile medicale internaționale au o perspectivă diferită față de multe surse online.

Recomandarea ACMG: testarea de rutină nu este indicată

American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) a emis un ghid de practică (Hickey și colab., 2013) care recomandă împotriva testării MTHFR de rutină în mai multe contexte clinice. În 2020, acest document a fost reclasificat ca “Resursă de Practică Clinică” (Clinical Practice Resource), iar recomandările rămân neschimbate.

Concret, ACMG recomandă să nu se facă testarea genei MTHFR pentru evaluarea riscului de tromboză venoasă (trombofilie), pentru investigarea pierderilor de sarcină recurente, sau pentru evaluarea riscului cardiovascular. De asemenea, nu recomandă testarea de rutină înainte de prescrierea contraceptivelor orale.

De ce recomandă împotriva testării?

Motivele sunt practice și bazate pe dovezi. În primul rând, utilitatea clinică este limitată. Rezultatul testului MTHFR nu schimbă în mod semnificativ managementul clinic în majoritatea situațiilor. Suplimentarea cu folat este recomandată oricum pentru femeile care planifică o sarcină, indiferent de statusul MTHFR.

În al doilea rând, există riscul de supradiagnostic și supratratament. Un rezultat “pozitiv” poate genera anxietate nejustificată și poate duce la investigații sau tratamente inutile. Mulți oameni cu variante MTHFR sunt perfect sănătoși și nu ar fi știut niciodată de această variantă dacă nu ar fi fost testați.

În al treilea rând, dovezile pentru asocierile clinice sunt slabe. Deși studiile observaționale mai vechi au sugerat asocieri între MTHFR și diverse afecțiuni, meta-analize de mari dimensiuni pe date nepublicate au arătat că studiile publicate anterior sufereau de bias de publicare, exagerând riscurile asociate. Analize mai recente și mai riguroase indică faptul că aceste asocieri sunt modeste și nu s-au tradus în beneficii clinice dovedite din testare.

De ce medicul tău pare “neimpresionat”

Dacă medicul tău nu pare îngrijorat de rezultatul MTHFR, probabil că urmează ghidurile medicale actuale. Aceasta nu înseamnă că ignoră rezultatul sau că nu îți pasă de sănătatea ta. Înseamnă că evaluează rezultatul în contextul dovezilor disponibile.

Un medic bine informat știe că un rezultat MTHFR heterozigot sau chiar homozigot nu este, în sine, un motiv de îngrijorare. Ceea ce contează este contextul clinic: ai simptome? Ai antecedente familiale de probleme de sănătate? Există alți factori de risc? Acestea sunt întrebările relevante, nu genotipul MTHFR izolat.

Când testarea genei MTHFR poate avea sens

Există situații în care testarea MTHFR poate fi utilă, deși acestea sunt mai limitate decât sugerează multe surse online. În contextul unui profil nutrigenetic mai larg, rezultatul MTHFR poate oferi informații despre cum să optimizezi aportul de nutrienți. În cercetarea științifică, testarea MTHFR rămâne relevantă pentru înțelegerea metabolismului folaților.

În anumite situații clinice specifice, când există deja niveluri crescute de homocisteină sau antecedente familiale semnificative, medicul poate decide că informația este utilă pentru managementul personalizat.

Esențial este că decizia de a testa și de a acționa pe baza rezultatelor ar trebui să fie luată în context clinic, nu pe baza marketingului sau a informațiilor incomplete de pe internet.

Tratament și management MTHFR

Dacă ai primit un rezultat MTHFR și te întrebi ce trebuie să faci, răspunsul depinde foarte mult de contextul tău personal. În majoritatea cazurilor, nu este nevoie de un “tratament” în sensul medical al cuvântului. Totuși, există câteva principii practice care pot fi utile.

Când este de fapt necesar un tratament

Să clarificăm de la început: variantele MTHFR în sine nu necesită tratament. Nu iei medicamente pentru că ai un anumit genotip. Tratamentul poate fi necesar doar dacă variantele genetice au dus la o consecință clinică măsurabilă, precum niveluri semnificativ crescute de homocisteină (hiperhomocisteinemie).

Dacă analizele tale arată niveluri normale de homocisteină, probabil nu ai nevoie de nicio intervenție suplimentară legată de MTHFR, indiferent de genotip. Dacă nivelurile sunt crescute, medicul poate recomanda suplimentare cu vitamine B pentru a le normaliza.

Rolul folaților și al vitaminelor B

Pentru persoanele cu variante MTHFR care au niveluri crescute de homocisteină sau care doresc să optimizeze metabolismul folaților, suplimentarea poate fi utilă. Vitamina B9 (folat sau acid folic) este esențială pentru funcția MTHFR. Un aport adecvat (400-800 mcg zilnic pentru adulți, mai mult în sarcină) poate compensa parțial reducerea activității enzimatice.

Vitamina B12 și vitamina B6 sunt cofactori importanți în metabolismul homocisteinei. Deficiențele acestor vitamine pot agrava efectele variantelor MTHFR. Asigură-te că ai un aport adecvat din alimentație sau suplimente, mai ales dacă urmezi o dietă vegetariană sau vegană (în cazul B12).

Surse alimentare bogate în folat

Înainte de a te gândi la suplimente, evaluează-ți dieta. Folatul se găsește natural în multe alimente: legume cu frunze verzi (spanac, kale, salată), leguminoase (linte, năut, fasole), sparanghel, broccoli, citrice, avocado, și nuci. O dietă variată și bogată în vegetale poate asigura un aport semnificativ de folat natural.

Folatul din alimente (denumit uneori “folat alimentar”) este diferit de acidul folic sintetic și nu necesită aceeași conversie. Acesta poate fi o sursă valoroasă pentru persoanele cu variante MTHFR, deși nu ar trebui să înlocuiască suplimentarea în sarcină, când dozele necesare sunt mai mari.

Monitorizarea homocisteinei

Dacă medicul tău consideră relevant, poate recomanda un test de homocisteină. Nivelurile normale sunt de obicei sub 15 μmol/L, deși valorile de referință pot varia între laboratoare. Nivelurile ușor crescute (15-30 μmol/L) pot fi gestionate prin suplimentare cu vitamine B. Nivelurile semnificativ crescute necesită evaluare medicală pentru a exclude alte cauze.

Nu este necesar să monitorizezi homocisteina doar pentru că ai o variantă MTHFR. Testul este util doar dacă există un motiv clinic specific.

Ce să NU faci

Evită automedicația excesivă. Nu este necesar să iei doze mari de suplimente “pentru MTHFR” fără indicație medicală. Megadozele de vitamine B nu sunt neapărat mai bune și pot avea efecte adverse.

Nu te lăsa convins de produse scumpe comercializate specific pentru persoanele cu MTHFR. Adesea, acestea conțin aceleași ingrediente ca suplimentele obișnuite, dar la prețuri mult mai mari.

Nu ignora sfatul medicului în favoarea informațiilor de pe internet. Dacă medicul tău spune că nu este nevoie de intervenție, ia în considerare că această recomandare se bazează pe ghiduri medicale și pe evaluarea ta clinică.

Când să consulți un specialist

Dacă ai întrebări specifice despre rezultatul tău MTHFR, un medic genetician sau un consilier genetic poate oferi interpretare personalizată. Aceștia pot evalua rezultatul în contextul istoricului tău medical și familial și pot recomanda pașii următori, dacă sunt necesari.

Pentru întrebări despre suplimentare și nutriție, un medic nutriționist sau un dietetician calificat poate oferi recomandări personalizate bazate pe dieta și stilul tău de viață.

Concluzie și pași următori

Dacă ai ajuns până aici, ai acum o înțelegere mult mai clară a ceea ce înseamnă de fapt rezultatul tău MTHFR. Să recapitulăm punctele esențiale.

Polimorfismele genei MTHFR sunt variații genetice comune, prezente la o mare parte din populație. În majoritatea cazurilor, acestea nu sunt semnificative clinic și nu necesită intervenții speciale. Acidul folic funcționează pentru toată lumea, indiferent de statusul MTHFR, iar ghidurile medicale internaționale recomandă împotriva testării de rutină tocmai pentru că rezultatele rar schimbă managementul clinic.

Dacă ai primit deja un rezultat și vrei să știi ce să faci în continuare, iată câteva sugestii practice. Dacă ești sănătos și nu ai simptome, probabil nu trebuie să faci nimic diferit. Menține o dietă echilibrată, bogată în folat din alimente, și continuă suplimentarea standard dacă planifici o sarcină. Dacă ai întrebări sau îngrijorări specifice, programează o consultație cu un medic genetician sau consilier genetic pentru interpretare personalizată.

Un specialist în genetică medicală îți poate explica ce înseamnă rezultatul tău în contextul tău personal și familial și te poate ajuta să iei decizii informate, bazate pe dovezi, nu pe marketing sau informații incomplete.

Testul de nutrigenetică Helixomic include analiza MTHFR alături de alte variante genetice relevante pentru nutriție și metabolism, oferind o perspectivă mai amplă asupra profilului tău genetic și a modului în care poți optimiza alimentația și stilul de viață. Pentru informații despre costuri și opțiuni de testare, consultă ghidul nostru de prețuri pentru teste genetice.

Referințe

1. Hickey SE, Curry CJ, Toriello HV. ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genetics in Medicine. 2013;15(2):153-156. doi:10.1038/gim.2012.165

2. Centers for Disease Control and Prevention. MTHFR Gene Variant and Folic Acid Facts. cdc.gov/folic-acid/mthfr

3. Frosst P, Blom HJ, Milos R, et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nature Genetics. 1995;10(1):111-113. doi:10.1038/ng0595-111

4. Weisberg I, Tran P, Christensen B, Sibani S, Rozen R. A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity. Molecular Genetics and Metabolism. 1998;64(3):169-172. doi:10.1006/mgme.1998.2714

5. Botto LD, Yang Q. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review. American Journal of Epidemiology. 2000;151(9):862-877. doi:10.1093/oxfordjournals.aje.a010290

6. Clarke R, Bennett DA, Parish S, et al. Homocysteine and coronary heart disease: meta-analysis of MTHFR case-control studies, avoiding publication bias. PLoS Medicine. 2012;9(2):e1001177. doi:10.1371/journal.pmed.1001177

7. Levin BL, Varga E. MTHFR: Addressing Genetic Counseling Dilemmas Using Evidence-Based Literature. Journal of Genetic Counseling. 2016;25(5):901-911. doi:10.1007/s10897-016-9956-7