Sindromul Turner: cauze genetice, simptome, diagnostic și tratament

Sindromul Turner este o boală genetică rară care afectează fetele, fiind cauzată de lipsa totală sau parțială a unui cromozom X (cariotip 45,X, numită și monosomia X). Această anomalie cromozomială împiedică dezvoltarea normală a organismului feminin, ducând la statură mică, lipsa pubertății spontane și infertilitate, precum și la diverse malformații congenitale.

Acest sindrom apare la aproximativ 1 din 2.000–2.500 de nou-născuți de sex feminin la nivel mondial, însă este mult mai frecvent în rândul sarcinilor pierdute înainte de naștere (avorturi spontane) din cauza anomaliilor severe asociate. Vom analiza în continuare cauzele genetice ale sindromului Turner, semnele și complicațiile clinice caracteristice, metodele de diagnostic și opțiunile de tratament și management care pot îmbunătăți calitatea vieții acestor paciente.

Cauze cromozomiale în sindromul Turner

Cauza principală a sindromului Turner este prezența unui singur cromozom sexual X funcțional în celulele unei persoane de sex feminin, în loc de doi cromozomi sexuali (XX) cât are în mod normal o femeie. În peste jumătate din cazuri, există o monosomie X completă (45,X) – al doilea cromozom X lipsește în toate celulele.

Aceasta apare de obicei ca un eveniment aleator în timpul formării gameților (ovul sau spermatozoid), printr-o eroare de nondisjuncție care duce la pierderea unui cromozom sexual. Vârsta parentală ridicată nu este un factor de risc clar în acest caz, monosomia X putând apărea la orice sarcină.

Anomalii structurale sau mozaicism ale cromozomului X

În celelalte cazuri, sindromul Turner poate rezulta din anomalii structurale sau mozaicism ale cromozomului X: de exemplu, unele paciente au un cromozom X normal și al doilea X parțial deletat sau rearanjat (deleții ale brațului scurt Xp sau ale brațului lung Xq, formarea unui izocromozom X, sau cromozom X în inel).

În situația de mosaicism, persoana are două linii celulare: unele celule cu cariotip 45,X și altele cu cariotip normal 46,XX (sau alte variante, ca 45,X/46,XY). Mozaicismul este relativ frecvent în sindromul Turner, fiind prezent la 20–30% (după unele studii chiar peste 50%) din cazuri, și conduce de obicei la un fenotip mai atenuat – de exemplu, fetele cu mozaicism pot avea talie puțin mai înaltă și șanse mai mari de pubertate spontană și menstruație decât cele cu monosomie completă 45,X. Totuși, majoritatea trăsăturilor de bază se datorează lipsei unei porțiuni întregi de cromozom X.

Este sindromul Turner ereditar?

Genetic, sindromul Turner nu este de regulă moștenit de la părinți, ci apare sporadic. Dacă monosomia X survine dintr-o eroare în gameții părinților, studiile indică faptul că în circa 70–80% din cazuri cromozomul X prezent provine de la mamă (ovulul), iar cel care lipsește ar fi trebuit să vină de la tată (spermatozoidul). Mozaicismul 45,X/46,XX apare ca o eroare de diviziune în stadiile incipiente ale dezvoltării embrionare.

Doar foarte rar sindromul Turner se poate transmite familial – de exemplu dacă un părinte are o rearanjare echilibrată care implică cromozomul X sau dacă mama are mozaicism 45,X limitat la linia germinală (ovare). În marea majoritate a cazurilor, însă, acest sindrom nu are caracter ereditar.

Gene implicate în sindromul Turner: SHOX, TIMP1/TIMP3 și altele

La nivel molecular, nu se cunoaște complet ce gene de pe cromozomul X lipsă determină simptomele specifice. S-a demonstrat totuși că gena SHOX (short stature homeobox), situată pe brațul scurt al cromozomului X (Xp), joacă un rol major în statura mică și anumite anomalii osoase – fetele cu sindrom Turner au doar o copie activă a genei SHOX, ceea ce duce la insuficiență de expresie (haploinsuficiență) și deci la înălțime redusă și malformații cum ar fi curbura anormală a antebrațului (cubitus valgus), scurtarea oaselor metacarpiene (în special al patrulea metacarpian) sau palate înalte ogivale.

Și alte gene X-linkate contribuie: de exemplu, s-au identificat gene implicate în dezvoltarea cardiacă (dezechilibrul unor gene precum TIMP1/TIMP3 este legat de valva aortică bicuspidă și anomalii aortice), însă cercetările sunt în curs. Cert este că absența unei copii întregi a cromozomului X perturbă dezvoltarea normală multiplă, afectând în principal creșterea staturală și funcția gonadelor.

Semne clinice și manifestări ale sindromului Turner

Majoritatea fetițelor cu sindrom Turner au la naștere o constituție aparent normală, deși unele semne pot fi prezente din perioada fetală sau neonatală. Semnele clinice caracteristice devin evidente pe măsură ce copilul crește, cele mai importante fiind statura mică și lipsa dezvoltării pubertare (datorită insuficienței ovariene). În plus, există și o serie de trăsături fizice distinctive, precum și risc crescut pentru anumite probleme de sănătate asociate:

Statură mică și caracteristici fizice distinctive

Unul din primele semnale de alarmă este ritmul încetinit de creștere în înălțime. Fără tratament, fetele cu sindrom Turner ajung la o înălțime adultă cu circa 20 cm sub media populației feminine. În absența terapiei, înălțimea medie finală a fost raportată la aproximativ 142–147 cm, față de ~162 cm media femeilor sănătoase. Micșorarea staturii devine marcată în copilărie; adesea, la naștere greutatea și lungimea pot fi în limite normale mici, dar ulterior curba de creștere se abate în jos de la percentile normale în jurul vârstei de 2–5 ani.

Pe lângă statura mică, aspectul corporal poate prezenta elemente specifice. Un semn clasic este gâtul palmat (pterygium colli) – pliuri de piele la nivelul părților laterale ale gâtului, care conferă un gâtului aspect scurt și gros. Acest “webbing” cervical rezultă din persistența unor edeme limfatice fetale (higroma chistica) care ulterior se resorb.

Alte trăsături includ: linia părului coborâtă pe ceafă (implantare joasă a părului), torace lat, în „scut”, cu distanță mare între mameloane, umeri lați; facies ușor triunghiular cu maxilar inferior mic (micrognatie); urechi jos inserate și rotite; palatul ogival (bolta palatină îngustă și înaltă); ptoza palpebrala (pleoape ușor căzute) și ochi cu epicantus (pliu cutanat la colțul intern al ochilor).

La naștere se poate observa frecvent limfedem la mâini și picioare – nou-născuții pot avea tumefacții la dosul mâinilor și picioarelor (acumulare de limfă), care în timp pot regresa, dar predispun la degete scurte și unghii îngroșate, bombate în sus. Degetele pot fi mai scurte, iar al patrulea metacarpian și metatarsian (de la mână și picior) sunt adesea scurtate vizibil.

Fetițele cu sindrom Turner au adesea o conformație robustă, cu trunchiul normal dar membrele mai scurte proporțional (din cauza afectării creșterii oaselor lungi). Scolioza (devierea coloanei vertebrale) apare la circa 10–15% din cazuri în copilărie, și chiar la 40% dintre fetele netratate cu hormon de creștere.

Este important de menționat că inteligența este în general normală la persoanele cu sindrom Turner. Totuși, pot exista dificultăți specifice în sfera neurocognitivă: probleme de orientare vizual-spațială, de memorie vizuală și concentrare, care pot afecta performanțele la matematică sau abilitățile practice. Unele fete pot avea ușoare întârzieri în atingerea unor repere de dezvoltare motorie sau dificultăți de percepere a emoțiilor, dar variabilitatea este mare.

Nu s-a constatat o prevalență semnificativ crescută a tulburărilor psihice severe; cu suport educațional adecvat și intervenții timpurii, majoritatea fetelor cu sindrom Turner pot frecventa școala normal și au o viață independentă ca adulte.

Tulburări de dezvoltare sexuală și infertilitate

Insuficiența ovariană primară (disgenezia gonadală) este celălalt semn cardinal al sindromului Turner. Gonadele (ovarele) acestor fete nu se dezvoltă normal – în loc de ovare funcționale, ele prezintă așa-numitele „ovare în bandă” (streak gonads), formate din țesut fibros, fără foliculi sau cu foarte puțini foliculi rudimentari. Acest lucru înseamnă că ovarele nu produc suficienți hormoni sexuali feminini (estrogeni și progesteron) și nu eliberează ovule maturate.

Consecința clinică este că, în absența intervenției medicale, pubertatea nu apare spontan sau este incompletă la majoritatea pacientelor. De obicei, fetele cu sindrom Turner nu dezvoltă caractere sexuale secundare normale la pubertate: sânii rămân nedezvoltați (hipoplazici), pilozitatea axilară și pubiană este redusă, iar menarha (prima menstruație) nu survine la vârsta obișnuită. Această amenoree primară (lipsa menstruației) atrage adesea atenția în jurul vârstei de 14–16 ani, ducând la diagnostic dacă nu a fost descoperit mai devreme.

Este totuși de remarcat că circa 10-15% dintre paciente pot avea o instalare parțială a pubertății sau chiar menstruații spontane, mai ales în cazurile de mozaicism 45,X/46,XX (unde o parte din ovare pot avea celule cu doi cromozomi X normali). Chiar și în aceste situații, funcția ovariană se epuizează de obicei prematur – menstrele pot fi puține la număr sau încetează timpuriu, instalându-se menopauza precoce.

Doar aproximativ 2-5% dintre femeile cu sindrom Turner reușesc o sarcină spontană, de regulă tot în context de mozaicism sau formă parțială; însă aceste sarcini comportă riscuri mari (rata de avort spontan este tripla față de populația generală, iar complicațiile precum hipertensiune gestațională, naștere prematură sau malformații fetale sunt frecvente). Practic, infertilitatea este regula în sindromul Turner, iar pentru majoritatea pacientelor singurele șanse de a avea un copil biologic sunt tehnicile de reproducere asistată, mai ales fertilizarea in vitro cu ovocite donate (vom detalia la secțiunea de tratament).

Pe lângă impactul asupra fertilității, lipsa hormonilor estrogeni are efecte asupra sănătății osoase și cardiovasculare pe termen lung (favorizează osteoporoza și afectează profilul metabolic). De aceea, recunoașterea și tratamentul insuficienței ovariene cu terapie hormonală de substituție sunt esențiale în managementul sindromului Turner.

Malformații congenitale și alte complicații asociate

Sindromul Turner este adesea însoțit de anomalii structurale ale unor organe, cele mai notabile fiind la nivelul inimii și rinichilor:

Cardiopatii congenitale

Aproximativ 30–50% dintre persoanele cu sindrom Turner prezintă un defect cardiac congenital. Cele mai frecvente sunt valva aortică bicuspidă (în mod normal valva aortică are trei cuspide, aici are doar două – întâlnită la ~30% din paciente) și coarctația de aortă (îngustarea congenitală a lumenului aortei, de obicei distal de artera subclavie stângă – prezentă la circa 10–15% din cazuri).

Alte anomalii pot include arc aortic hipoplazic, comunicări vasculare anormale sau prolaps de valve. Aceste malformații pot duce la complicații grave: coarctația aortei provoacă hipertensiune arterială severă și, netratată, poate duce la insuficiență cardiacă; valva bicuspidă predispune la anevrisme și disecții aortice. În sindromul Turner riscul de disecție de aortă (ruptura stratului intern al peretelui aortic) este de circa 100 de ori mai mare decât în populația generală, reprezentând o cauză importantă de mortalitate subită la adult (aprox. 8% din decesele acestor paciente).

Acest risc este agravat dacă coexistă hipertensiune, valvă bicuspidă sau coarctație, de aceea monitorizarea cardiologică periodică este crucială. Se recomandă efectuarea unei ecocardiografii la momentul diagnosticării sindromului Turner (sau chiar în perioada prenatală dacă suspiciunea apare la ecografii fetale), urmată de evaluări cardiace periodice (inclusiv prin RMN cardiac la adolescență și la adult pentru a vizualiza precis aorta).

Dacă se detectează coarctație de aortă, tratamentul este chirurgical (corecție); pentru valva bicuspidă se monitorizează evoluția și se intervine conform ghidurilor standard pentru valvulopatii.

Anomalii renale

Până la o treime dintre fetele cu sindrom Turner prezintă malformații ale rinichilor. Cea mai comună este rinichiul potcoavă (ambii rinichi sunt uniți în partea inferioară, având formă de potcoavă), întâlnit la circa 10% dintre cazuri (față de <1% în populația generală). Pot apărea și rinichi ectopici (deplasați din poziția normală) sau agenezie renală unilaterală (lipsa unui rinichi, ~5% din cazuri).

Adesea aceste anomalii nu cauzează simptome majore și nu afectează funcția renală în mod semnificativ; totuși, ele pot crește riscul de infecții urinare, reflux vezico-ureteral sau hidronefroză (datorită posibilelor uretere duplicate sau malpoziționate – un procent de 20–30% au uretere duble și drenaj anormal). Din fericire, complicațiile renale severe sunt rare, dar este necesară evaluare nefrologică/urologică la diagnostic și supraveghere ulterioară pentru a preveni problemele.

Tulburări endocrine și autoimune

Pe lângă insuficiența gonadală menționată, sindromul Turner se asociază cu o incidență crescută a unor boli autoimune. De exemplu, tiroidita autoimună (Hashimoto) și hipotiroidismul apar la aproximativ 15–30% dintre paciente, necesitând monitorizarea periodică a funcției tiroidei. De asemenea, există predispoziție la diabet zaharat tip 2 – până la 10–20% dintre femeile cu Turner dezvoltă diabet de adult tânăr, parțial din cauza tendinței la obezitate și a metabolismului diferit (s-a observat că multe au rezistență la insulină și un profil adipos modificat).

Alte boli autoimune raportate mai frecvent includ boala celiacă (intoleranța la gluten) și alopecia autoimună, precum și un risc ușor crescut de boli inflamatorii intestinale și hepatite autoimune. Monitorizarea periodică a funcțiilor endocrine (tiroidiană, glicemică) și screening-ul pentru aceste afecțiuni fac parte din îngrijirea de lungă durată.

Probleme auditive și vizuale

Malformațiile structurilor urechii medii și interne, precum și infecțiile repetate ale urechii (otite medii) sunt comune, ceea ce duce adesea la hipoacuzie. Fetele cu Turner pot avea pierdere de auz de conducere (din cauza otitelor cronice) dar și surditate neurosenzorială precoce (afectarea celulelor ciliate din cohlee). Se recomandă controale ORL periodice și, la nevoie, montarea de aeratoare transtimpanale în copilărie pentru a preveni otita medie seroasă.

Și vederea poate fi afectată: strabismul, ptoza palpebrală (pleoape căzute) sau erori de refracție (miopie) sunt ceva mai frecvente decât în populația generală și necesită corecție oftalmologică. Un aspect interesant este că unele fete cu Turner au pliuri epicantice (asemănător cu aspectul în sindromul Down) și uneori un număr neobișnuit de riduri fine faciale la vârstă tânără, însă aceste elemente nu au consecințe grave.

În ansamblu, manifestările sindromului Turner pot varia ca severitate. Unele fete prezintă semne evidente încă de la naștere (limfedem, gât palmat, cardiopatie), ducând la diagnostic precoce în primul an de viață. Altele pot trece neobservate până la pubertate, când nu se dezvoltă normal.

Datorită variabilității, medicii trebuie să ia în considerare sindromul Turner la orice fată cu statură marcat mică neexplicată sau cu pubertate întârziată/absentă, mai ales dacă co-există trăsături precum pterygium colli, torace lat, malformații cardiace stângi sau anomalii renale.

Diagnostic

Diagnosticul sindromului Turner se confirmă prin teste genetice care evidențiază anomalia cromozomială. Metoda standard este analiza cariotipului dintr-o probă de sânge periferic, care permite evaluarea cromozomilor. La fetele cu Turner, cariotipul va arăta fie 45,X (un cromozom X lipsă), fie mozaicism 45,X/46,XX, fie alte configurații menționate (45,X cu un cromozom X în inel sau cu deleție etc).

Cariotipul și detecția mozaicismului: câte celule (metafaze) se analizează

Pentru acuratețe, se analizează de regulă cel puțin 20–30 de metafaze în cariotip – asta pentru a detecta eventualul mozaicism de nivel scăzut (dacă doar o mică proporție de celule au doi cromozomi X, trebuie observate suficient de multe celule ca să nu fie omis).

Când cariotipul din sânge este normal: testarea altor țesuturi

Dacă rezultatul cariotipului din sânge este normal dar suspiciunea clinică rămâne mare, se pot testa alte țesuturi (ex. celule din mucoasa bucală, sau biopsie de piele) deoarece mozaicismul poate fi limitat la anumite linii celulare.

Material de cromozom Y „ascuns”: FISH/PCR, risc tumoral și indicația de gonadectomie

În unele cazuri, mai ales la fetele cu semne de virilizare (ex. pilozitate excesivă sau clitoris mărit), se investighează prezența materialului de cromozom Y în organism, deoarece un mosaic 45,X/46,XY implică risc de tumori gonadice (gonadoblastom). Testele de citogenetică moleculară precum FISH (hibridizare in situ fluorescentă) pentru detectarea regiunillor SRY sau DYZ3 (centromer Y) sau tehnica PCR utilă în cazuri cu mozaicism foarte mic. Dacă se confirmă prezența de cromozom Y (total sau parțial), se recomandă extirparea chirurgicală a gonadelor rudimentare (gonadectomie profilactică) deoarece există risc de 10–30% de transformare malignă a țesutului gonadic (apariția gonadoblastomului sau altor tumori).

Când se pune diagnosticul: nou-născut, copilărie/adolescență, vârstă adultă

Momentul diagnosticării variază: în aproximativ 15% din cazuri diagnosticul se stabilește în perioada nou-născutului (datorită edemelor, gâtului palmat sau malformațiilor cardiace evidente la naștere), într-o treime din cazuri în copilărie/adolescență (datorită staturii mici sau absenței pubertății), iar restul chiar la vârstă adultă (situații mai ușoare, descoperite întâmplător sau investigate pentru infertilitate).

Screening prenatal pentru sindromul Turner: ecografie, translucență nucală, higromă chistică, hidrops

Screening-ul prenatal pentru sindromul Turner este posibil și frecvent: semne ecografice suspecte precum higroma chistică (colecție lichidiană la nivelul gâtului fetal), translucența nucală crescută, hidrops fetalis (edem generalizat fetal), malformații cardiace (coarctație de aortă) sau renale pot ridica suspiciunea în trimestrul I–II de sarcină. În asemenea caz, se recomandă diagnostic prenatal prin amniocenteză sau biopsie de vilozități coriale (BVC) cu efectuarea cariotipului fetal, pentru confirmare.

NIPT (ADN fetal liber) pentru monosomie X: utilitate și limitări

Există și teste neinvazive moderne, precum NIPT (testarea ADN-ului fetal liber în sângele matern), care poate indica un risc crescut de aneuploidii sexuale; dacă NIPT sugerează monosomie X, se face confirmare invazivă (amniocenteză/BVC), deoarece NIPT poate avea rezultate fals pozitive sau fals negative.

Bilanțul complet după confirmarea diagnosticului

Pe scurt, confirmarea diagnosticului necesită evidențierea anomaliei cromozomiale. Odată stabilit diagnosticul, se recomandă efectuarea unui bilanț complet al eventualelor probleme asociate: ecocardiografie (pentru anomalii cardiace), evaluare renală (ecografie abdominală pentru rinichi), teste hormonale (nivelul de FSH, hormon foliculostimulant, este de obicei crescut la fetele cu insuficiență ovariană Turner – uneori acest indiciu grăbește diagnosticul la pubertate; de asemenea, nivelul hormonului anti-Müllerian – AMH – este foarte scăzut sau nedetectabil, reflectând lipsa foliculilor ovarieni), teste tiroidiene, auditive etc.

Monitorizare multidisciplinară pe termen lung

Odată diagnosticul confirmat, pacientele ar trebui supravegheate pe termen lung de o echipă multidisciplinară (pediatru/endocrinolog, cardiolog, ginecolog, genetician, psiholog etc.) pentru a gestiona proactiv complicațiile posibile.

Tratament și management

Deși nu există un tratement curativ pentru cauzele genetice ale sindromului Turner (nu putem înlocui cromozomul lipsă), managementul medical modern oferă multiple modalități de a trata sau ameliora manifestările, permițând fetelor cu acest sindrom să ducă o viață cât mai normală. Intervențiile cheie includ: terapia de stimulare a creșterii, terapia hormonală de substituție pentru dezvoltarea sexuală, consiliere și opțiuni pentru fertilitate, precum și supravegherea problemelor de sănătate asociate (cardiace, metabolice, endocrine). Iată în detaliu:

Terapia cu hormon de creștere (hGH)

De ce se folosește hGH în sindromul Turner: obiectiv și răspuns biologic

Tratamentele cu hormon de creștere uman recombinat (somatropină) au revoluționat prognosticul de înălțime la sindromul Turner. Deși fetele cu Turner nu au un deficit clasic de GH (nivelurile endogene pot fi normale), organismul răspunde bine la administrarea suplimentară. Scopul este să contracareze încetinirea creșterii și să ajute la atingerea unei talii cât mai aproape de normalul populației.

Când se începe și cum se administrează: vârsta, doze, durată; rolul oxandrolonei

Se recomandă inițierea cât mai devreme, uneori de la 4–6 ani, imediat ce creșterea coboară sub percentilele normale. Administrarea este zilnică, prin injecții subcutanate. Dozele în Turner sunt relativ mari (de obicei 0,045–0,05 mg/kg/zi, aproape dublu față de deficitul de GH), pentru o stimulare supranormală a creșterii. Tratamentul continuă ani de zile, în general până la vârsta osoasă ~14 ani sau când ritmul de creștere <2 cm/an (semn al încheierii pubertății/maturării).

Uneori se adaugă un androgen slab (oxandrolonă) în doze mici pentru a potența creșterea la fetele mai mari sau când se dorește întârzierea debutului pubertar (poate oferi ~2–3 cm suplimentari). Utilizarea oxandrolonei necesită prudență: posibile efecte virilizante (întârzierea dezvoltării sânilor, îngroșarea vocii, creșterea pilozității) și, în unele țări, nu mai este aprobată din motive de siguranță.

Eficiență și siguranță: câștig în înălțime, date clinice, efecte adverse și monitorizare

Studiile arată un câștig mediu de +5 până la +8 cm la înălțimea adultă. De pildă, un studiu controlat a raportat ~148 cm la fetele tratate vs ~141 cm la cele netratate. Inițierea timpurie (în jur de 5 ani) maximizează beneficiul: în primii 1–2 ani pot apărea salturi de +8–10 cm/an, apoi eficacitatea scade treptat. În general, hGH este bine tolerat.

Efectele adverse sunt rare și similare altor indicații: risc foarte rar de pseudotumor cerebri (hipertensiune intracraniană benignă), accentuarea unei scolioze preexistente (de aceea, monitorizarea coloanei este importantă) și reacții locale la injecție. Nu s-a demonstrat clar că hGH crește riscul de diabet la aceste paciente; se recomandă prudență la cele cu factori metabolici de risc. Per total, beneficiile (inclusiv calitatea vieții datorată unei talii mai apropiate de normal) depășesc riscurile.

Terapia hormonală de substituție (estrogeni și progesteron)

Estrogeni în sindromul Turner: inducerea pubertății (vârsta de debut, tip, cale și titrare graduală)

Dat fiind că ovarele în sindromul Turner nu produc hormoni sexuali adecvați, este necesară inducerea pubertății artificial pentru dezvoltarea normală și protecție pe termen lung. Principiul este imitarea cât mai fiziologică a pubertății – atât ca vârstă de debut, cât și ca escaladare a dozelor.

Inițierea estrogenilor se recomandă la 11–12 ani, după confirmarea insuficienței ovariene (FSH foarte crescut, estradiol foarte scăzut). Dacă diagnosticul se pune mai târziu (ex. 14–15 ani), terapia se începe imediat. Se preferă estradiol 17-beta natural, de regulă transdermic (plasturi) pentru niveluri constante și evitarea primului pasaj hepatic; varianta orală este posibilă cu ajustarea dozelor. Se pornește cu doze foarte mici – ~1/8 din doza adultă: plasture 6–7 µg/zi sau 0,25 mg estradiol oral/zi.

Doza inițială se menține ~6–12 luni, apoi se crește treptat la fiecare 6 luni–1 an, astfel încât în ~3–4 ani să se ajungă la doza adultă (≈ 50–100 µg/zi transdermic sau 2–4 mg estradiol oral). Medicul monitorizează dezvoltarea sânilor (stadii Tanner) și, la nevoie, ecografic uterul pentru a adapta dozele.

Progesteron în sindromul Turner: momentul introducerii, protecția endometrului și schema ciclică

După aproximativ 2 ani de la startul estrogenilor (sau când doza de estradiol este suficientă, cu apariția sânilor și eventual microsângerări), se introduce progesteronul ciclic. Opțiuni uzuale: progesteron natural micronizat 200 mg/zi sau didrogesteron 10 mg/zi, administrat 12–14 zile/lună.

Scopurile sunt inducerea menstruațiilor artificiale (sângerări de privare) și protecția endometrului împotriva hiperplaziei și riscului de cancer ce poate apărea la estrogen neînsoțit pe termen lung. Se continuă schema estrogen + progesteron ciclic până la vârsta echivalentă menopauzei (~50 ani), apoi necesitatea terapiei se reevaluează individual (unele femei mențin doze mici pentru confort, altele opresc).

Beneficiile terapiei hormonale în sindromul Turner

Pe termen scurt, terapia asigură dezvoltarea caracterelor feminine secundare (sâni, șolduri, pilozitate normală) cu impact psihologic pozitiv. Estrogenii pot potența creșterea staturală la doze mici și nu compromit câștigul obținut cu GH când sunt începuți în jurul vârstei de 12 ani.

Pe termen lung, substituția previne osteoporoza – pacienta Turner netratată are densitate minerală osoasă scăzută și risc de fracturi; estrogenul, împreună cu calciu și vitamina D, corectează acest risc. Unele date indică și beneficii metabolice (nevoie mai mică de medicație antihipertensivă și antidiabetică la femeile tratate), posibil prin efectele estrogenului asupra profilului lipidic și sensibilității la insulină.

Gestionarea fertilității și opțiuni reproductive

Infertilitatea primară este una dintre cele mai dificile provocări pentru femeile cu sindrom Turner. Totuși, datorită progreselor în medicina reproductivă, există soluții care le pot oferi acestor paciente șansa de a avea copii:

Păstrarea fertilității

În cazurile rare când diagnosticul de sindrom Turner se face la o vârstă foarte mică și există indicii că ar putea exista foliculi în ovare (de exemplu, fete cu mozaicism care prezintă un nivel detectabil de hormon anti-Müllerian – AMH – în copilărie), se poate lua în considerare criogenarea ovocitelor sau a țesutului ovarian pentru viitor.

Un protocol experimental este recoltarea laparoscopică a unei porțiuni din țesutul ovarian la fetițe înainte de pierderea foliculilor și crioprezervarea lui, cu speranța că peste ani, la maturitate, acest țesut ar putea fi retransplantat sau folosit pentru a obține ovule. Această procedură este încă investigatională și disponibilă doar în centre specializate, dar merită menționată familiilor.

La adolescentele cu sindrom Turner care prezintă pubertate spontană și menstruații, se poate încerca stimulare ovariană precoce și recoltare de ovocite pentru congelare, ideal înainte ca rezervele ovariene să se epuizeze complet (adesea fereastra e îngustă, menstruațiile pot înceta la scurt timp după debut).

Reproducere asistată

Pentru marea majoritate a femeilor cu Turner care doresc copii, soluția este fertilizarea in vitro (FIV) folosind ovocite donate de la o altă femeie. Uterul majorității pacientelor cu Turner este mic infantil, dar poate susține o sarcină dacă este pregătit corespunzător cu hormoni (estrogen și progesteron) în cadrul procedurii de FIV. Ratele de succes ale FIV cu ovodonare la paciente cu Turner sunt destul de bune (comparabile cu cele ale altor femei cu infertilitate care folosesc ovodonare).

Totuși, sarcina la o femeie cu sindrom Turner implică riscuri mari, în special pe plan cardiovascular: volumul circulant crescut și solicitarea inimii pot precipita complicații, mai ales dacă pacienta are valvă bicuspidă sau dilatație aortică latentă. S-a observat un risc semnificativ de disecție aortică în timpul sarcinii la aceste femei. De aceea, înainte de a recurge la FIV, pacienta trebuie să treacă printr-o evaluare cardiologică riguroasă (RMN cardiac pentru măsurarea diametrului aortic, evaluarea funcției ventriculare etc.).

Ghidurile recomandă ca femeile cu Turner să fie consiliate despre riscurile materne; dacă diametrul rădăcinii aortice este peste un anumit prag sau există cardiopatie, se poate chiar contraindica o sarcină (recomandându-se în schimb folosirea unei mame surogat pentru embrion). Dacă totul este favorabil și se decide încercarea obținerii sarcinii, monitorizarea prenatala se face în centre cu experiență, cu controale cardiace frecvente și eventual naștere prin cezariană planificată.

Alte opțiuni

Desigur, pentru pacientele cu Turner rămâne valabilă și opțiunea adopției, care le oferă posibilitatea de a crește un copil fără riscurile medicale ale sarcinii. Decizia este personală și depinde de fiecare, dar este important ca aceste subiecte să fie discutate în cadrul consilierii psihologice și reproductive pe care toate adolescentele cu Turner ar trebui să o primească când se apropie de vârsta adultă.

În prezent, se pune accent pe îngrijirea multidisciplinară a acestor paciente. Centre dedicate sindromului Turner oferă echipe formate din endocrinologi, cardiologi, ginecologi specializați în infertilitate, geneticieni și psihologi, care împreună ghidează familia prin deciziile terapeutice. Scopul este nu doar atingerea unei înălțimi și aparențe corporale normale, ci și asigurarea unei bune calități a vieții pe termen lung, prin prevenția complicațiilor.

Îngrijire pe termen lung și prognostic

Cu tratamentul și supravegherea adecvate, fetele cu sindrom Turner pot avea o viață aproape normală ca adulți. Majoritatea urmează școli obișnuite, au un intelect normal și pot lucra și trăi independent. Statura rămâne mică, dar cu terapia de creștere multe ating înălțimi în jur de 150 cm sau mai mult, ceea ce le permite să se integreze social fără mari dificultăți. Pubertatea este indusă medical și, atâta timp cât ele continuă terapia hormonală până la vârsta menopauzei naturale, vor beneficia de protecția estrogenică asupra oaselor și metabolismului. Este important ca femeile cu Turner adulte să continue controalele medicale periodice: cardiologice (riscul de aortă dilatată și hipertensiune necesită ecocord la 3-5 ani sau mai des dacă există anomalii), endocrinologice (monitorizarea tiroidei, a glicemiei), ORL (auzul) și ginecologice.

Speranța de viață în sindromul Turner este ușor redusă față de cea a populației generale, din cauza riscului de complicații. Studii pe cohorte au arătat un exces de mortalitate de aproximativ 3 ori, în principal datorită cauzelor cardiovasculare (boli de inimă ischemice, rupturi de aortă) și a diabetului. Totuși, aceste statistici includ și cazurile nediagnosticate sau neîngrijite corespunzător; odată cu diagnosticul precoce și intervențiile moderne (chirurgicale pe cord dacă trebuie, supraveghere, medicație antihipertensivă promptă, terapie hormonală etc.), prognosticul se îmbunătățește. Femeile cu Turner pot atinge vârste înaintate dacă își mențin starea de sănătate sub control.

Suportul psihologic și social este și el important. În adolescență, fetele pot resimți frustrarea legată de diferențele de înălțime sau de infertilitate; de aceea consilierea psihologică, grupurile de suport (există asociații ale sindromului Turner la nivel internațional și în România) și discuțiile deschise despre condiția lor le pot ajuta să își dezvolte o stimă de sine sănătoasă.

Concluzie

În concluzie, sindromul Turner reprezintă un exemplu de afecțiune genetică unde, deși nu putem corecta anomalia cromozomială de bază, putem gestiona eficient consecințele. Prin combinarea terapiilor de creștere și hormonale, prin intervenții medicale sau chirurgicale asupra complicațiilor (inimă, rinichi), precum și prin sprijin educațional, fetele cu sindrom Turner au șansa unui trai împlinit.

Continuarea cercetărilor genetice poate aduce în viitor noi perspective – de pildă, studierea genei SHOX și a altor gene implicate ar putea duce la terapii țintite. Până atunci, abordarea multidisciplinară rămâne cheia pentru ca fiecare pacientă cu sindrom Turner să atingă potențialul maxim de dezvoltare și sănătate.

Referințe

1. Sharma L., Kikkeri N.S. “Turner Syndrome”, StatPearls/NCBI, ultima actualizare iun. 2025. (Prezentare generală medicală cuprinzătoare despre sindromul Turner, accesată la ncbi.nlm.nih.gov)

2. Khan N., Farooqui A., Ishrat R. “Turner Syndrome – where are we?”, Orphanet Journal of Rare Diseases, vol. 19, art. 314, 2024. (Review actualizat asupra comorbidităților și managementului în sindromul Turner)

3. Gravholt C.H. et al. “Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome”, European Journal of Endocrinology, 190(6): G53–G151, 2024. (Ghid internațional de management clinic al sindromului Turner, elaborat de grupul de consens International Turner Syndrome)

4. Gravholt C.H. et al. “Turner syndrome: mechanisms and management”, Nature Reviews Endocrinology, 15(10): 601–614, 2019. (Articol de sinteză privind fiziopatologia și tratamentul sindromului Turner)

5. Martin-Giacalone B.A. et al. “Prevalence and descriptive epidemiology of Turner syndrome in the United States, 2000–2017”, American Journal of Medical Genetics Part A, 191(5): 1339–1349, 2023. (Studiu epidemiologic asupra prevalenței sindromului Turner și ratei de diagnostic)

6. Baxter L. et al. “Recombinant growth hormone for children and adolescents with Turner syndrome”, Cochrane Database of Systematic Reviews, nr. 1, art. CD003887, 2007. (Analiză sistematică ce evaluează eficacitatea hormonului de creștere în creșterea staturală la fetele cu Turner)

7. MedlinePlus Genetics – Turner syndrome. Bethesda: U.S. National Library of Medicine, rev. Oct 2021. (Resursă informativă în limba engleză destinată publicului, care descrie cauzele genetice și manifestările sindromului Turner – medlineplus.gov)

8. Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) – Turner Syndrome. Fact sheet, rev. 2020. (Informații oficiale despre sindromul Turner furnizate de NIH, incluzând date de incidență, semne și opțiuni de tratament)