Screening genetic de purtător extins, 309 gene, un partener

Pe scurt

Screening genetic de purtător pentru o persoană. Testul caută orice variantă din porțiunile care conțin instrucțiunile pentru proteine (regiunile codante) și din anumite regiuni care reglează genele, în genele a peste 300 de boli recesive sau legate de cromozomul X. Se adresează, de exemplu, persoanelor care plănuiesc o sarcină și donatorilor de ovocite sau de spermă.

Ce analizează

Fiecare genă există în două copii, câte una de la fiecare părinte. Un purtător are o copie modificată și una funcțională, de aceea este, de regulă, sănătos. Într-o boală recesivă, copilul este afectat doar dacă moștenește câte o copie modificată de la fiecare părinte. Testul caută astfel de variante în genele incluse; unele screeninguri cuprind și boli legate de cromozomul X, pe care o femeie purtătoare le poate transmite fiilor ei.

Testul analizează 309 gene.

Ce raportează:

• schimbări ale unei singure „litere” din ADN (variante punctiforme, SNV) și mici fragmente de ADN în plus sau lipsă (inserții sau deleții), de până la 9 „litere” (nucleotide), în porțiunile genelor care conțin instrucțiunile pentru proteine (exonii codanți), la granițele acestora cu porțiunile dintre ele (joncțiunile intron-exon) și în anumite regiuni care reglează genele
• fragmente de ADN lipsă sau în plus (deleții și duplicații, CNV)
• secvențele de trei „litere” repetate de prea multe ori (expansiunile de triplete) din genele FMR1 (sindromul X fragil) și FXN (ataxia Friedreich)
• lipsa exonului 7 din gena SMN1 (deleție) și purtătorii cu două copii ale genei pe un cromozom și niciuna pe celălalt (2/0), pentru atrofia musculară spinală
• o porțiune inversată din gena F8 (inversiunea intronului 22), legată de hemofilia A, și anumite variante din genele care au „copii” aproape identice în altă parte a genomului (pseudogene): CYP21A2, HBA1, HBA2, HBB
• variantele care cauzează sau probabil cauzează boala (patogene și probabil patogene); variantele despre care nu se știe încă dacă au vreun efect (de semnificație incertă) doar la cerere

Pentru cine este

Testul pentru un partener îți arată statutul tău de purtător în cele 309 gene, pe care le citește complet. Conform ACMG, screeningul se poate face pe rând: întâi o persoană, apoi, după rezultat, partenerul actual sau unul viitor. E o alegere potrivită când partenerul nu se poate testa acum sau când nu ai încă un partener.

• persoană care plănuiește o sarcină și vrea să afle întâi propriul statut, cu o analiză care citește genele, nu doar variantele deja cunoscute
• donatori de ovocite sau de spermă, la cererea unei bănci de gameți sau a unei clinici de reproducere
• partenerul unei persoane găsite deja purtătoare, când gena găsită este printre cele 309; medicul genetician verifică, la consultație, dacă testul o citește complet

Ce poate arăta rezultatul

• Negativ: riscul de a fi purtător pentru bolile analizate scade, dar nu dispare; medicul genetician îți explică, la consultație, cât rămâne (riscul rezidual).
• Purtător: urmează testarea partenerului, dacă nu a fost testat; conform ACMG, aceasta cuprinde analiza completă a genei găsite la tine. Pentru unele boli, statutul de purtător contează și pentru propria sănătate: de exemplu, unele femei purtătoare pentru distrofia musculară Duchenne sau boala Fabry pot avea afectare a inimii, iar unele femei cu o creștere moderată a secvenței repetate din gena FMR1 (premutație) au un risc crescut ca ovarele să-și oprească funcția devreme (insuficiență ovariană prematură).
• Amândoi purtători pentru aceeași genă: la fiecare sarcină, riscul ca un copil să fie afectat este de 25%. Medicul genetician vă explică opțiunile; conform ACMG, ele includ fertilizarea in vitro cu testarea genetică a embrionilor, folosirea gameților sau a embrionilor de la donator, adopția sau decizia de a nu avea copii. Opțiunile din timpul unei sarcini le discutați cu medicul obstetrician. Decizia vă aparține.
• Purtătoare pentru o boală legată de cromozomul X: riscul pentru copii nu depinde de partener, pentru că este suficient ca mama să poarte modificarea; medicul genetician îți explică ce înseamnă pentru o sarcină.
• Variante de semnificație incertă (VUS): variantele despre care nu se știe încă dacă au vreun efect; de regulă, nu se raportează.

Ce nu poate detecta

• Unele variante pot scăpa, de exemplu fragmentele lipsă sau în plus de un singur exon, porțiunile inversate (inversiunile) sau variantele din câteva regiuni greu de citit.
• În SMN1, FMR1, FXN, CYP21A2 și F8 se caută doar anumite tipuri de modificări.
• După un transplant de măduvă sau o transfuzie recentă, rezultatul poate fi greu de interpretat (ambiguu).

Ca orice screening de purtător, testul nu acoperă:

• bolile care nu sunt incluse în test: niciun screening nu le acoperă pe toate;
• variantele apărute pentru prima dată la copil (de novo) și modificările cromozomilor la făt (anomaliile cromozomiale);
• bolile care pot apărea chiar și cu o singură copie modificată a genei (bolile dominante) și predispoziția la cancer, pentru care screeningul nu este gândit.

Cum se face

Proba este de sânge sau de salivă, recoltată cu kitul dedicat; proba de sânge trebuie să ajungă la laborator în cel mult 120 de ore de la recoltare. Rezultatul este gata în aproximativ 20 de zile lucrătoare de la primirea probei în laborator. Consultațiile de genetică medicală dinainte și de după test și interpretarea rezultatului sunt incluse în preț.

Pentru medici

• Metodă: secvențierea unui exom clinic (peste 5.000 de gene secvențiate), cu analiza și raportarea variantelor doar în genele testului; regiunile de interes se îmbogățesc și se secvențiază la acoperire mare; tehnici suplimentare: PCR specific (tp-PCR) pentru FMR1 și FXN, MLPA pentru confirmarea CNV din SMN1, DMD și HBA1/HBA2, PCR pentru inversiunea din intronul 22 al genei F8
• Variante raportate: variante punctiforme (SNV) și mici inserții sau deleții (până la 9 nucleotide), în exonii codanți, la joncțiunile intron-exon și în anumite regiuni reglatoare; deleții și duplicații (CNV); expansiunile de triplete din FMR1 (sindromul X fragil) și FXN (ataxia Friedreich); deleția exonului 7 din SMN1 și purtătorii 2/0 (atrofia musculară spinală); inversiunea intronului 22 din F8 (hemofilia A) și anumite variante în gene cu pseudogene (CYP21A2, HBA1, HBA2, HBB); variantele patogene și probabil patogene (variantele de semnificație incertă doar la cerere)
• Gene (309): caută în lista genelor
• Probă: sânge sau salivă recoltate cu kitul laboratorului (proba de sânge trebuie să ajungă la laborator în cel mult 120 de ore de la recoltare)
• Durată: 20 de zile lucrătoare

Context clinic

• Sensibilitatea declarată: peste 99% pentru SNV, peste 85% pentru inserțiile și delețiile mici, 95% pentru CNV; peste 95% din regiunile țintă au acoperire suficientă, iar unele regiuni din ARX, FGD1, IQSEC2, NEB și RPGR nu se pot analiza.
• Limitele pe gene: în SMN1 se raportează doar deleția exonului 7, în FMR1 și FXN doar expansiunea de triplete, în CYP21A2 doar câteva variante; inversiunea intronului 1 din F8 nu se detectează.