Totul despre trombofilie: ce este, cine ar trebui testat, ce înseamnă rezultatele

Dacă citești asta, probabil că tocmai ai auzit de trombofilie de la medicul tău. Poate ți s-a recomandat un „profil de trombofilie” înainte de sarcină, poate ai primit niște rezultate pe care nu le înțelegi sau, mai greu, cauți răspunsuri după o pierdere de sarcină. Indiferent de situație, ești în locul potrivit.

Trombofilia este una dintre cele mai frecvente trimiteri pe care le primesc femeile de la medicul ginecolog în România. Și totuși, informațiile disponibile online în limba română sunt fie prea tehnice, fie prea superficiale, fie influențate de marketingul laboratoarelor. Acest ghid este diferit. Este bazat pe cele mai recente ghiduri internaționale publicate de organizații precum ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists), ASH (American Society of Hematology) și BSH (British Society for Haematology), nu pe opinii sau pe pagini de prezentare a serviciilor de laborator.

Ce vei găsi aici: o explicație clară a ce este trombofilia, ce tipuri există, când este cu adevărat nevoie de testare, cum să îți interpretezi rezultatele mutație cu mutație, adevărul despre MTHFR, ce înseamnă trombofilia pentru sarcina ta și ce faci concret după diagnostic. Totul scris pentru tine, nu pentru un coleg medic.

Cel mai important lucru pe care trebuie să îl știi de la bun început: trombofilia este o predispoziție, nu o boală. Majoritatea persoanelor cu mutații genetice de trombofilie nu vor dezvolta niciodată un cheag de sânge. Un rezultat pozitiv nu înseamnă că ești bolnavă.

Ce este trombofilia?

Trombofilia înseamnă, literal, „afinitate pentru tromboză”. Este o predispoziție genetică sau dobândită de a forma cheaguri de sânge (trombi) mai ușor decât media populației. Nu este o boală în sine, ci un factor de risc, la fel cum tensiunea arterială ușor crescută este un factor de risc pentru infarct, fără să însemne că vei avea neapărat unul.

Există două categorii mari de trombofilie. Prima este trombofilia ereditară, cauzată de mutații genetice moștenite de la unul sau ambii părinți. Aceste mutații afectează fie factorii de coagulare (cum ar fi factorul V Leiden sau protrombina), fie anticoagulantele naturale ale organismului (proteina C, proteina S, antitrombina III). A doua categorie este trombofilia dobândită, în care cea mai importantă formă este sindromul antifosfolipidic, o afecțiune autoimună.

Conform datelor internaționale, între 5% și 10% din populația generală are o formă de trombofilie ereditară. În România, frecvența alelei factorului V Leiden este de 8,3% conform studiilor populaționale europene (Defined FVL allele frequency data, Rees et al., Br J Haematol, 1995), ceea ce ne plasează printre țările europene cu cea mai mare prevalență. Cu toate acestea, aproximativ 90% dintre purtătorii mutațiilor comune de trombofilie nu vor dezvolta niciodată un cheag patologic.

Societatea Britanică de Hematologie (BSH) clasifică trombofiliile în două categorii de risc: trombofiliile „puternice” (deficiențele de antitrombină, proteină C și proteină S, cu un risc relativ de 10-15 ori mai mare) și trombofiliile „slabe” (factorul V Leiden și protrombina G20210A, cu un risc relativ de 2-7 ori mai mare). Această distincție este esențială pentru a înțelege ce înseamnă cu adevărat rezultatele tale.

Tipuri de trombofilie ereditară

Trombofilia ereditară cuprinde mai multe mutații genetice, fiecare cu un profil de risc distinct. Înțelegerea diferenței dintre ele este importantă pentru că determină ce se întâmplă după diagnostic.

Factorul V Leiden

Factorul V Leiden este cea mai frecventă trombofilie ereditară la populația europeană, cu o prevalență de 3-8% în Europa și, așa cum am menționat, de 8,3% în România. Mutația face ca factorul V al coagulării să fie rezistent la inactivarea de către proteina C activată, ceea ce încetinește mecanismul natural de oprire a coagulării.

Riscul depinde enorm de faptul dacă ai moștenit mutația de la un singur părinte (heterozigot) sau de la ambii părinți (homozigot). Un purtător heterozigot are un risc anual de tromboză venoasă de 3-8 la 1.000 de persoane, față de 1 la 1.000 în populația generală. Un purtător homozigot ajunge la un risc anual de până la 80 la 1.000. Cu toate acestea, doar aproximativ 10% dintre purtătorii heterozigoți vor dezvolta vreodată un cheag anormal în decursul vieții.

Protrombina G20210A

Mutația protrombinei (factorul II G20210A) este a doua ca frecvență, prezentă la 1,7-3% din populația europeană. Aceasta determină niveluri crescute de protrombină în sânge, ceea ce crește generarea de trombină și, implicit, tendința de coagulare. Riscul relativ pentru purtătorii heterozigoți este de 2-5 ori mai mare față de populația generală.

Heterozigot compus (Factor V Leiden + Protrombina)

Când cineva moștenește atât factorul V Leiden cât și protrombina G20210A (heterozigot compus), riscul se multiplică. Studii recente din bazele de date FinnGen și UK Biobank (Tabibian et al., J Thromb Haemost, 2024) arată un OR (odds ratio) de 5,24, apropiindu-se de riscul unui purtător homozigot de factor V Leiden. Aproximativ 0,64% din populația europeană se află în această situație. Rata de recurență este de 12% pe an, comparativ cu 2,8% pentru cei fără niciuna dintre variante.

Deficiențele de proteină C, proteină S și antitrombină

Acestea sunt trombofiliile „puternice” conform clasificării BSH. Sunt rare (antitrombina: 1 la 500-5.000 de persoane; proteina C și S: aproximativ 1 la 500), dar mult mai periculoase. Aproximativ 60% dintre persoanele cu deficit de antitrombină vor dezvolta tromboză până la vârsta de 60 de ani, urmate de deficitul de proteină C (50%) și proteină S (33%). Moștenirea este autosomală dominantă, ceea ce înseamnă o șansă de 50% ca fiecare copil să moștenească mutația.

Trombofilia dobândită (sindromul antifosfolipidic)

Sindromul antifosfolipidic (APS) este o formă de trombofilie complet diferită ca mecanism și tratament. Este o afecțiune autoimună în care organismul produce anticorpi împotriva propriilor fosfolipide, provocând atât tromboză venoasă cât și arterială (spre deosebire de trombofiliile ereditare, care afectează aproape exclusiv sistemul venos).

APS se regăsește la peste 10% dintre pacienții care se prezintă cu un episod nou de tromboembolism. Se testează prin determinarea a trei tipuri de anticorpi: anticoagulantul lupic, anticorpii anticardiolipină (IgG/IgM) și anticorpii anti-β2 glicoproteina I (IgG/IgM). Tripla pozitivitate (toți trei anticorpii prezenți simultan) reprezintă cel mai mare risc trombotic și impune tratament cu warfarină. Este important de știut că anticoagulantele orale directe (DOACs) sunt contraindicate în APS cu triplă pozitivitate, deoarece studiile clinice au arătat un exces de evenimente trombotice.

Diferența esențială pentru sarcină: spre deosebire de trombofilia ereditară, APS obstetrical ARE un tratament dovedit eficient. Aspirina în doză mică combinată cu heparină cu greutate moleculară mică (Clexane) este standardul de îngrijire pentru femeile cu APS și complicații obstetricale. Aceasta este o excepție importantă de la regulile care se aplică trombofiliilor ereditare.

Cine ar trebui testat?

Aceasta este probabil cea mai importantă secțiune din acest ghid, pentru că răspunsul nu este „toată lumea”. Ghidurile internaționale sunt clare: testarea de trombofilie ar trebui efectuată DOAR atunci când rezultatele ar schimba managementul clinic. Cu alte cuvinte, testează-te numai dacă un rezultat pozitiv ar duce la o decizie medicală diferită față de un rezultat negativ.

Ghidurile ASH din 2023 includ 23 de recomandări specifice privind testarea de trombofilie. Dintre acestea, singura recomandare puternică este ÎMPOTRIVA screeningului populației generale înainte de a începe pilula contraceptivă. Toate celelalte 22 de recomandări sunt condiționale, bazate pe un nivel foarte scăzut de certitudine a dovezilor.

Când testarea ESTE recomandată

Testarea de trombofilie este recomandată condiționat în următoarele situații: tromboză venoasă provocată de sarcină sau lăuzie, tromboză venoasă asociată cu contraceptivele orale combinate, planificarea sarcinii într-o familie cu deficit cunoscut de antitrombină sau cu factor V Leiden homozigot sau heterozigot compus (FVL+protrombina), și tromboză cerebrală sau splanchnică cu plan de întrerupere a tratamentului.

Când testarea NU este recomandată

Testarea nu este recomandată pentru: tromboză venoasă neprovocată (pentru că anticoagularea pe termen nelimitat este preferată indiferent de statusul de trombofilie), tromboză provocată de intervenție chirurgicală, screening-ul populației generale înainte de contraceptive (singura recomandare puternică din ghid) și screening-ul general al populației.

Ce observăm în practica clinică: Multe dintre pacientele care ajung la noi pentru consiliere genetică vin deja cu un panel de trombofilie complet, comandat fără un motiv clinic clar. Adesea, sursa anxietății este un rezultat MTHFR „pozitiv” care, așa cum vei vedea mai jos, nu are relevanță pentru trombofilie. Situația se repetă suficient de frecvent încât merită subliniată: testarea de trombofilie ar trebui să pornească de la o întrebare clinică, nu de la un pachet de laborator.

Un studiu de audit intern a arătat că doar 15% dintre pacienții testați îndeplineau criteriile de testare conform ghidurilor ASH. Screeningul populațional este extrem de ineficient din punct de vedere al costurilor: o analiză a estimat un cost de peste 200.000 de lire sterline pentru prevenirea unei singure tromboze prin screening universal.

Dacă te întrebi dacă ar trebui să faci testul, discută cu medicul tău despre situația ta clinică specifică. Întrebarea cheie nu este „am trombofilie?”, ci „ar schimba un rezultat pozitiv ce facem în continuare?”.

Cum se face testul de trombofilie?

Testul de trombofilie constă din două componente distincte. Prima este testarea genetică, bazată pe analiza ADN-ului, care dă un rezultat valabil pe viață: ai sau nu ai mutația. A doua este testarea funcțională, care măsoară nivelurile proteinelor anticoagulante (proteina C, proteina S, antitrombina III) și poate fi influențată de multiple condiții.

Ce include un panel tipic

În România, laboratoarele oferă paneluri de 7 până la 14 mutații, cu prețuri orientative între 200 și 600 de RON. Un panel tipic include: factorul V Leiden, protrombina G20210A, MTHFR C677T și A1298C (deși, cum vei vedea în secțiunea următoare, ghidurile internaționale nu recomandă testarea MTHFR pentru trombofilie), PAI-1 4G/5G, plus nivelurile de proteină C, proteină S și antitrombină III.

Când contează momentul testării

Momentul testării este crucial pentru rezultate corecte. Testele funcționale (nivelurile de proteine) nu sunt valide în timpul unui episod acut de tromboză, pentru că organismul consumă aceste proteine. Conform ghidurilor BSH, testarea funcțională ar trebui efectuată la cel puțin 3 luni după un episod acut de tromboză și la cel puțin 6 săptămâni după naștere. Testarea anticorpilor antifosfolipidici nu este fiabilă în timpul sarcinii, iar confirmarea necesită repetarea la 12 săptămâni distanță de primul test.

Testele genetice (ADN), pe de altă parte, pot fi efectuate oricând, deoarece ADN-ul nu se modifică.

Dacă alegi să te testezi, asigură-te că înțelegi ce include panelul, discută cu medicul despre momentul optim al recoltării și cere interpretarea rezultatelor de către un specialist, nu doar o foaie cu valori. O consultație genetică te poate ajuta să înțelegi ce teste sunt relevante în situația ta clinică.

Adevărul despre MTHFR

Aceasta este secțiunea care diferențiază acest ghid de orice altă resursă în limba română despre trombofilie. Și este cea care poate să te liniștească enorm dacă ai primit un rezultat „pozitiv” la MTHFR.

Variantele MTHFR C677T și A1298C sunt polimorfisme extrem de comune, nu mutații patogene. Între 60% și 70% din populație poartă o variantă MTHFR, iar aproximativ 10% sunt homozigoți sau heterozigoți compuși. A spune că MTHFR este o „mutație de trombofilie” este ca și cum ai spune că grupa sanguină O este o „anomalie” pentru că diferă de majoritatea.

Cum s-a ajuns la confuzie

În anii 1990, cercetătorii au formulat o ipoteză: variantele MTHFR reduc activitatea enzimatică, ceea ce duce la niveluri crescute de homocisteină, ceea ce la rândul său ar crește riscul trombotic. Ipoteza părea logică, dar a fost infirmată de dovezi. O meta-analiză a 8 studii clinice randomizate, cuprinzând 37.485 de participanți, a arătat că scăderea nivelurilor de homocisteină NU a adus niciun beneficiu asupra evenimentelor trombotice. Mai surprinzător, studiile pe modele animale au arătat că nivelurile ridicate de homocisteină erau de fapt antitrombotice.

Ce spun ghidurile internaționale

Poziția este unanimă: ACOG Practice Bulletin 197 afirmă că „screeningul cu analize MTHFR sau niveluri de homocisteină nu este recomandat”. ACMG (American College of Medical Genetics) concluzionează că nu există dovezi pentru testarea polimorfismelor MTHFR. BSH exclude explicit MTHFR din testarea de trombofilie ereditară. SMFM (Society for Maternal-Fetal Medicine) și inițiativa Choosing Wisely au inclus testarea MTHFR pe lista testelor care NU ar trebui efectuate. Revista Journal of Thrombosis and Haemostasis a publicat un articol de poziție în care afirmă direct: „Polimorfismele MTHFR nu sunt factori de risc pentru tromboza arterială sau venoasă și, prin urmare, nu ar trebui să facă parte din testarea de trombofilie.”

De ce persistă în România

MTHFR continuă să apară în panelurile de trombofilie din România pentru că este inclus în pachetele comerciale standard ale laboratoarelor, iar mulți medici nespecializați în hematologie comandă panelul complet fără să diferențieze între componentele relevante și cele irelevante clinic. Rezultatul: anxietate inutilă pentru sute de mii de femei care primesc un „pozitiv” la un polimorfism pe care niciun ghid internațional nu îl mai consideră relevant pentru trombofilie.

Precizare importantă: MTHFR ARE un rol real în metabolismul folaților, ceea ce este relevant pentru prevenirea defectelor de tub neural. Nu este o variantă „fără semnificație”. Doar că semnificația sa nu are legătură cu trombofilia. Dacă ai primit un rezultat MTHFR și vrei să înțelegi ce înseamnă cu adevărat, citește ghidul nostru complet despre gena MTHFR.

Ce înseamnă rezultatele?

Ai primit rezultatele și te uiți la o foaie cu termeni precum „heterozigot”, „homozigot”, „pozitiv”, „negativ” și te întrebi ce înseamnă pentru viața ta. Să luăm fiecare situație.

Heterozigot versus homozigot

Fiecare genă vine în două copii, moștenite câte una de la fiecare părinte. „Heterozigot” înseamnă că ai mutația pe o singură copie (de la un singur părinte). „Homozigot” înseamnă că ai mutația pe ambele copii (de la ambii părinți). Diferența de risc între cele două poate fi dramatică.

Factor V Leiden

Dacă ești heterozigot pentru factorul V Leiden, riscul tău anual de tromboză venoasă este de 3-8 la 1.000 (față de 1 la 1.000 în populația generală). Pe parcursul întregii vieți, doar aproximativ 11% dintre purtătorii heterozigoți vor dezvolta un cheag. Dacă ești homozigot, riscul anual crește la până la 80 la 1.000, iar riscul pe viață depășește 50% la persoanele peste 60 de ani cu factori de risc asociați (fumat, obezitate).

Protrombina G20210A

Un rezultat heterozigot pentru protrombina G20210A înseamnă un risc de 2-5 ori mai mare decât media. Forma homozigotă este rară, cu un OR de 5,16 conform unei meta-analize recente.

Heterozigot compus (FVL + Protrombina)

Dacă ai ambele mutații în formă heterozigotă, riscul se apropie de cel al unui homozigot pentru factorul V Leiden (OR 5,24 conform datelor FinnGen/UK Biobank). Este important să discuți cu un hematolog despre strategia de prevenție.

Deficiențe de proteină C, S sau antitrombină

Nivelurile scăzute ale acestor proteine indică trombofilii „puternice”. Dacă rezultatele arată un deficit, este esențial să confirmi cu un test repetat (nivelurile pot fi temporar scăzute din cauza infecțiilor, sarcinii sau anticoagulantelor) și să consulți un hematolog.

Ce înseamnă concret un rezultat pozitiv

Un rezultat pozitiv la testul de trombofilie NU înseamnă că ești bolnavă. Înseamnă că ai o predispoziție, un risc statistic mai mare decât media. Dar riscul absolut rămâne, în majoritatea cazurilor, mic. Gândește-te la asta ca la o prognoză meteo: dacă șansa de ploaie crește de la 1% la 5%, este de 5 ori mai mare, dar tot este foarte puțin probabil să plouă.

Cele mai importante întrebări pe care să le pui medicului după un rezultat pozitiv sunt: „Ce tip de trombofilie am?”, „Cum modifică asta planul meu medical?” și „Ce măsuri concrete trebuie să iau?”.

Trombofilia în sarcină

Aceasta este zona care generează cea mai multă anxietate și, din păcate, cea mai multă dezinformare. Să clarificăm ce spune dovada științifică.

LMWH (Clexane) și pierderea de sarcină

Studiul ALIFE2, cel mai mare trial clinic randomizat pe acest subiect (326 de femei cu trombofilie ereditară și cel puțin 2 pierderi de sarcină), a dat un rezultat clar: heparina cu greutate moleculară mică (Clexane) NU îmbunătățește rata de nașteri vii. Rata de nașteri vii a fost de 71,6% în grupul cu Clexane și de 70,9% în grupul cu îngrijire standard. Diferența absolută: 0,7%, nesemnificativă statistic (OR 1,08; 95% CI 0,65-1,78).

O meta-analiză a 8 studii randomizate și o revizuire Cochrane confirmă același lucru: nu există diferență în rata de nașteri vii cu sau fără anticoagulare la femeile cu trombofilie ereditară și pierderi recurente de sarcină.

Mai mult, Clexane-ul nu este lipsit de efecte secundare: 45% dintre femeile din grupul tratat au raportat vânătăi semnificative, comparativ cu 10% în grupul de control.

Din experiența noastră: Am întâlnit multe cupluri care ajung la consultație convinse că trombofilia ereditară este „cauza” pierderilor de sarcină și că Clexane este „soluția”. Datele spun altceva. Rolul nostru este să explicăm ce arată dovezile și să ajutăm la luarea unei decizii informate, împreună cu echipa de obstetricieni și hematologi.

Mesajul esențial: femeile cu trombofilie ereditară care au pierdut două sau mai multe sarcini pot fi optimiste. Aproximativ 70% au obținut nașteri vii indiferent de grupul de tratament.

Când Clexane-ul ESTE recomandat în sarcină

Clexane-ul este recomandat în sarcină NU pentru prevenirea pierderii sarcinii, ci pentru prevenirea trombozei venoase profunde (TVP) la femeile cu risc crescut. Ghidurile ASH recomandă tromboprofilaxie antepartum pentru: factor V Leiden homozigot (OR de TVP în sarcină: 34,4), heterozigot compus FVL+protrombina și deficit de antitrombină.

Riscul pe mutație

Riscul de TVP în sarcină variază semnificativ: factor V Leiden heterozigot are un OR de 8,32, cu un risc absolut de aproximativ 1% din sarcini (3% la cele cu istoric familial). Protrombina heterozigot: OR 6,8. Factor V Leiden homozigot: OR 34,4, cu un risc absolut de 2,2-4,8%.

În ceea ce privește nașterile moarte (stillbirth), o meta-analiză recentă pe 31 de studii raportează: factor V Leiden OR 2,35, protrombina OR 2,62, deficit de antitrombină OR 3,97.

Sindromul antifosfolipidic: excepția

APS obstetrical este excepția importantă. Spre deosebire de trombofilia ereditară, combinația de aspirină în doză mică și Clexane ESTE standardul de îngrijire pentru femeile cu APS și complicații obstetricale. Aceasta este o diferență fundamentală pe care trebuie să o discuți cu medicul tău.

Tromboprofilaxia postpartum

Perioada de lăuzie rămâne un moment de risc crescut pentru tromboză, iar tromboprofilaxia postpartum este recomandată pentru femeile cu trombofilie și factori de risc asociați.

Contracepția orală și trombofilia

Combinația dintre contraceptivele orale combinate și factorul V Leiden este deosebit de periculoasă: OR de 11-41, cu riscuri și mai mari pentru progestativele de generația a treia (gestoden, desogestrel). Dacă ai o trombofilie ereditară, discută cu medicul ginecolog despre alternative contraceptive fără estrogen.

Ce faci după diagnostic?

Un rezultat pozitiv la testul de trombofilie este un punct de plecare, nu o sentință. Iată pașii concreti.

Parcursul de specialitate

Primul pas este consultarea unui hematolog, care va evalua tipul de trombofilie, istoricul clinic și factorii de risc asociați pentru a stabili dacă ai nevoie de tratament sau doar de monitorizare. Dacă planifici o sarcină sau ești însărcinată, medicul obstetrician sau un specialist în medicină materno-fetală va colabora cu hematologul. Testarea prenatală, inclusiv testul NIPT, poate fi discutată în cadrul acestei echipe. Un consilier genetic poate fi util pentru a înțelege implicațiile pentru familia ta. În cazul APS, poate fi necesar și un consult reumatologic.

Tratamentul depinde de mutație

Pentru trombofiliile comune (factor V Leiden heterozigot, protrombina heterozigot), un prim episod de tromboză venoasă se tratează standard cu 3-6 luni de anticoagulare, fără diferență față de pacienții fără trombofilie. Dovezile arată că aceste mutații nu au fost asociate cu recurența trombozei venoase și, în general, nu modifică durata tratamentului.

Deficitul de antitrombină poate justifica anticoagularea pe termen lung. APS cu triplă pozitivitate impune warfarină pe viață.

Testarea familiei

Testarea în cascadă (testarea rudelor de gradul I) este recomandată DOAR pentru familiile cu deficit cunoscut de antitrombină, proteină C sau proteină S. NU este recomandată de rutină pentru familiile cu factor V Leiden sau protrombină, conform ghidurilor ASH și BSH. Fiecare copil are o șansă de 50% de a moșteni mutația (moștenire autosomală dominantă), dar acest lucru nu înseamnă automat că trebuie testat. Consilierea genetică ar trebui să precedeze orice decizie de testare în familie.

Stilul de viață

Câteva măsuri practice reduc riscul trombotic: evitarea sau minimizarea contracepției cu estrogen, preferarea terapiei hormonale transdermice în locul celei orale (dacă este necesară), profilaxia adecvată în situații de risc (intervenții chirurgicale, imobilizare prelungită, călătorii lungi), menținerea unei greutăți sănătoase, activitate fizică regulată și renunțarea la fumat.

Discriminarea: un risc real

Un aspect mai puțin discutat: purtătorii asimptomatici de trombofilie au fost documentați ca victime ale discriminării. Cazuri raportate în literatura medicală includ trei purtători asimptomatici de factor V Leiden cărora li s-a refuzat angajarea în academia de poliție din Belgia, exclusiv pe baza statusului genetic. Stigmatizarea în sistemul medical și discriminarea de către companiile de asigurări au fost de asemenea raportate. Acest lucru subliniază importanța consilierii genetice ÎNAINTE de testare, pentru a înțelege implicațiile potențiale ale unui rezultat.

Concluzie

Trombofilia este o predispoziție, nu o boală. Aceasta este ideea centrală pe care sperăm că o iei cu tine din acest ghid. Majoritatea purtătorilor de mutații comune de trombofilie nu vor dezvolta niciodată un cheag patologic, iar femeile cu trombofilie ereditară pot avea sarcini sănătoase.

Cunoașterea înseamnă putere, nu frică. Acum ai informațiile necesare pentru a pune întrebările potrivite medicului tău, pentru a înțelege ce înseamnă rezultatele tale și pentru a lua decizii bazate pe dovezi, nu pe anxietatea generată de forumuri sau de marketingul laboratoarelor.

Dacă ai nevoie de un test genetic sau de o consultație genetică pentru a înțelege mai bine ce înseamnă trombofilia pentru tine și familia ta, echipa Helixomic este aici să te ajute cu informații clare și bazate pe știință.

Referințe

1. Engelen C, Stanworth SJ, Bowen DJ, et al. American Society of Hematology 2023 guidelines for management of venous thromboembolism: thrombophilia testing. Blood Advances. 2023;7(22):7101-7138. PMC10709681

2. British Society for Haematology guideline on thrombophilia testing. Br J Haematol. 2022;199(4):443-458. PMC9542828

3. ACOG Practice Bulletin No. 197: Inherited Thrombophilias in Pregnancy. Obstetrics & Gynecology. 2018;132(1):e18-e34. LWW

4. Quenby S, Booth K, Hiller L, et al. Heparin for women with recurrent miscarriage and inherited thrombophilia (ALIFE2): an international open-label, randomised controlled trial. The Lancet. 2023;402(10395):54-61. Lancet

5. Inherited Thrombophilia and Recurrent Miscarriage — ASH Education Program. Hematology. 2024. PMC11665543

6. Deloughery TG, Hunt BJ, Barnes GD, Connors JM. A call to action: MTHFR polymorphisms should not be a part of inherited thrombophilia testing. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. 2022;6(4):e12739. PMC9175241

7. Factor V Leiden Thrombophilia. GeneReviews (NIH/NCBI). NBK1368

8. Ryu J, Rämö JT, Jurgens SJ, et al. Thrombosis risk in single- and double-heterozygous carriers of factor V Leiden and prothrombin G20210A in FinnGen and the UK Biobank. Blood. 2024;143(23):2425-2432. PubMed