Mutația MTHFR (C677T, A1298C): ce înseamnă un rezultat heterozigot sau homozigot

Ce înseamnă rezultatul tău, după genotip

Cum citești buletinul de analize

Fiecare om are două copii ale genei MTHFR, una moștenită de la mamă și una de la tată. Cuvinte ca „pozitiv”, „mutant” sau „prezentă” spun doar că varianta a fost găsită, iar informația utilă e în cuvântul de lângă. Heterozigot înseamnă că o copie are varianta, iar homozigot, că o au amândouă.

Cuvântul „mutant” vine din terminologia clasică, în care „mutație” desemna o modificare care produce boală, iar „polimorfism”, o modificare fără efect patogen sau prezentă la cel puțin 1% din populație. Astăzi, genetica medicală le numește pe amândouă „variante”. C677T și A1298C sunt polimorfisme, chiar dacă pe unele buletine apar ca „mutația MTHFR”.

Fără variantă, ambele copii au forma de referință (wild-type, ca la o mare parte din populație). Același „CC” înseamnă însă lucruri opuse la cele două variante: la C677T, CC e genotipul fără variantă, iar la A1298C, CC înseamnă două copii cu varianta.

Unele rapoarte folosesc nomenclatura internațională: C677T poate apărea ca c.665C>T sau rs1801133, iar A1298C ca c.1286A>C, „1298A-C” sau rs1801131. Poți citi mai multe detalii în articolul despre genotipul heterozigot și homozigot.

C677T heterozigot (genotip CT)

O copie are varianta C677T, iar enzima păstrează aproximativ 67% din activitate, potrivit unei recenzii din 2024. La acest genotip, o semnificație clinică pare, în prezent, puțin probabilă. Recomandarea de acid folic pentru o sarcină rămâne aceeași.

C677T homozigot (genotip TT)

Ambele copii au varianta, iar activitatea enzimei scade la aproximativ 25%. Homocisteina poate crește, mai ales când folatul din sânge e scăzut; de obicei, creșterea e ușoară sau moderată.

De aceea, la genotipul TT se poate măsura homocisteina totală à jeun (dimineața, pe nemâncate). Dacă homocisteina e normală, rezultatul e liniștitor: în prezent nu există dovezi de risc crescut de tromboembolism venos (cheaguri de sânge în vene) sau de pierderi de sarcină repetate legat de MTHFR. Dacă homocisteina e crescută, documentul ACMG din 2013 descrie un risc ușor crescut pentru ambele, tromboembolismul venos și pierderile de sarcină repetate. Ce înseamnă valoarea pentru tine și dacă e nevoie de un supliment se discută la consultație, iar tratamentul și monitorizarea unei trombofilii țin de medicul hematolog și de medicul obstetrician.

A1298C, heterozigot sau homozigot

Datele despre A1298C sunt mai puține, dar arată un efect mai blând decât al C677T. Cu o copie (genotip AC), enzima păstrează aproximativ 83% din activitate și nu există dovezi suficiente că varianta singură afectează semnificativ procesarea folatului. Cu două copii (genotip CC), activitatea rămâne în jur de 61%, iar și la acest genotip o semnificație clinică pare puțin probabilă.

Heterozigot compus: C677T și A1298C

Heterozigot compus înseamnă că o copie a genei are C677T, iar cealaltă A1298C (genotip CT la C677T și AC la A1298C). Așa apar de obicei cele două variante împreună; combinațiile în care ești homozigot pentru una și heterozigot pentru cealaltă sunt rare.

Și la heterozigotul compus, o semnificație clinică pare puțin probabilă, iar datele preliminare pe genotipuri combinate nu au diferit semnificativ de grupurile de control. Un studiu a găsit totuși la heterozigoții compuși trăsături asemănătoare cu ale homozigoților 677TT, așa că și aici dozarea homocisteinei spune mai mult decât genotipul.

La oricare genotip, simptomele pe care le ai merită o evaluare completă, pentru că nu rareori problemele medicale sunt puse greșit pe seama unui rezultat MTHFR pozitiv.

Analizele utile și când e nevoie de tratament

Homocisteina și folații eritrocitari

După un rezultat MTHFR, analizele utile sunt homocisteina și folații eritrocitari, împreună cu vitaminele B12 și B6 când e cazul. Ghidurile le privesc mai îngust: documentul ACMG din 2013 vorbește de măsurarea homocisteinei mai ales la genotipul TT, iar ESHRE nu recomandă măsurarea ei de rutină la femeile cu pierderi de sarcină repetate.

Homocisteina se măsoară dintr-o probă de sânge recoltată dimineața, pe nemâncate. Valoarea depinde mult de alimentație: o meta-analiză mare a găsit că diferența de homocisteină dintre genotipurile TT și CC e mult mai mare în Asia, unde aportul de folat e scăzut, și aproape dispare în regiunile unde alimentele sunt fortificate cu acid folic.

Homocisteina crescută are mai multe cauze, genetice, fiziologice și de mediu, nu doar genotipul MTHFR. La interpretare se ține cont că homocisteina crește cu vârsta și e mai scăzută în sarcină, iar valoarea se compară cu intervalul de referință trecut pe buletinul de analize.

Când e nevoie de tratament

În prezent nu există dovezi că un tratament specific reduce riscurile asociate homocisteinei crescute sau genotipului MTHFR. Când analizele arată o homocisteină crescută sau un deficit de folați, de vitamina B12 sau B6, decizia de suplimentare e individuală și se ia la consultație, nu doar pe baza genotipului. Alimentația face parte din discuție: cele mai bogate surse naturale de folat sunt legumele verde închis, de exemplu spanacul, broccoli și salata verde, fasolea și alte leguminoase și nucile.

Ce nu e recomandat fără indicație medicală

• Anticoagulante pe baza unui rezultat MTHFR: o variantă MTHFR, singură, nu e printre situațiile pentru care ghidurile sugerează heparină în sarcină. Dacă e nevoie de un anticoagulant, decid medicul obstetrician și medicul hematolog, după tot tabloul tău.
• „Protocoale MTHFR” cu doze mari de vitamine B: în studiile randomizate, scăderea homocisteinei cu vitamine B nu a redus infarctul sau mortalitatea. Piridoxina (vitamina B6) luată ca supliment poate cauza, în plus, tulburări de coordonare (ataxie) și o neuropatie senzitivă.
• Acid folic din suplimente peste limita superioară: Autoritatea Europeană pentru Siguranța Alimentară (EFSA) a stabilit pentru adulți, inclusiv în sarcină, o limită de 1.000 mcg pe zi pentru acidul folic și formele sintetice de 5-MTHF din suplimente și din alimentele fortificate. Limita privește suplimentele și alimentele, nu o doză prescrisă: o doză mai mare prescrisă de medic (de exemplu 5 mg) rămâne valabilă.
• Doze mari de acid folic fără dozarea vitaminei B12: la un deficit de vitamina B12, acidul folic poate masca deficitul prin corectarea anemiei, în timp ce simptomele neurologice pot progresa.

MTHFR în sarcină: acid folic, metilfolat și heparină

Acidul folic funcționează și cu o variantă MTHFR

Persoanele cu o variantă MTHFR pot procesa toate formele de folat, inclusiv acidul folic. Conform Centrelor pentru Controlul și Prevenirea Bolilor din SUA (CDC), 400 mcg (0,4 mg) de acid folic pe zi ajută la prevenirea defectelor de tub neural (DTN), malformații ale creierului și ale coloanei vertebrale, chiar și cu o variantă MTHFR. Pentru folatul din sânge contează mai ales cât acid folic iei zilnic și de cât timp îl iei înainte de sarcină: la aceeași doză, cei cu genotip TT au folatul din sânge cu doar aproximativ 16% mai mic decât cei cu genotip CC.

Recomandările sunt aceleași, cu sau fără o variantă MTHFR:

• Grupul de lucru pentru servicii preventive din SUA (USPSTF, 2023): 400–800 mcg de acid folic pe zi pentru toate persoanele care plănuiesc sau pot avea o sarcină, de la cel puțin o lună înainte de concepție până în lunile 2–3 de sarcină. Recomandarea nu se aplică după o sarcină afectată de DTN sau la un risc foarte mare din alte motive.
• În România: Ghidul de bună practică în infertilitate al Ministerului Sănătății și al Societății de Obstetrică și Ginecologie din România (SOGR, 2019) recomandă 400 mcg de acid folic pe zi până la 12 săptămâni de sarcină și 5 mg (5.000 mcg) pe zi după un copil cu DTN, la tratament antiepileptic sau la diabet.

Medicul poate recomanda mai mult de 400 mcg pe zi dacă ai alte afecțiuni, dar o doză mai mare decât cea recomandată nu e neapărat mai bună pentru prevenirea DTN.

ACMG estimează că femeile cu genotip TT au un risc modest crescut de a avea un copil cu DTN (raportul șanselor 1,6). Raportul șanselor compară grupuri și nu îți spune ce probabilitate ai tu: efectele observate au fost modeste, iar riscurile absolute sunt, probabil, scăzute. Statusul MTHFR nu schimbă recomandarea standard de acid folic pentru femeile de vârstă fertilă.

Metilfolat (5-MTHF) sau acid folic: ce spun studiile

Metilfolatul (5-MTHF) e forma de folat care circulă în mod normal în sânge, iar organismul îl poate folosi fără pașii de conversie de care are nevoie acidul folic. Totuși, conform CDC, acidul folic e singura formă de folat despre care studiile au arătat că ajută la prevenirea DTN.

Despre 5-MTHF, datele vin mai ales din analize de sânge, nu din efecte clinice. Într-un studiu, folatul din plasmă a fost mai mare în cele 8 ore de după o doză unică de 5-MTHF decât după acid folic, iar alte studii, la doze echivalente, au găsit o absorbție și o biodisponibilitate (cât din doză ajunge să fie folosit de organism) comparabile. La doze mici, cele două forme cresc folatul din sânge în măsură similară, iar homocisteina scade cel puțin la fel de mult cu 5-MTHF ca cu acidul folic. Acidul folic nemetabolizat apare în mod obișnuit în sânge după acid folic și rar după 5-MTHF, dar datele despre eventuale efecte nocive ale lui sunt, deocamdată, neconcludente.

Pentru prevenirea DTN nu există încă studii clinice care să fi măsurat efectul 5-MTHF, iar o recenzie din 2024 le consideră necesare înainte ca 5-MTHF să fie considerat echivalent cu acidul folic. Metilfolatul nu a fost, deci, studiat suficient ca să știm dacă e superior sau inferior acidului folic.

Din practica dr. Anca Neacșu:

La pacientele însărcinate care vin la mine cu un rezultat MTHFR, mă uit la analize, nu doar la genotip, și recomand dozarea homocisteinei și a folaților eritrocitari (folatul din globulele roșii). Când găsesc un deficit de folați, de vitamina B12 sau B6 ori o homocisteină crescută, pot recomanda folat activ (5-MTHF) în locul acidului folic clasic. E o decizie individuală, luată la consultație, susținută de dozări, discuția despre alimentație, istoricul personal și familial al pacientei și preferința mea pentru 5-MTHF, pentru posibilele avantaje de biodisponibilitate.

Fără o astfel de decizie la consultație, recomandarea ghidurilor rămâne acidul folic: conform CDC, dacă poți rămâne însărcinată, iei 400 mcg de acid folic pe zi și când ai o variantă MTHFR. Dacă iei deja un supliment prenatal cu acid folic, rezultatul MTHFR nu e, în sine, un motiv să-l schimbi. Dacă ești însărcinată și iei doar metilfolat, merită să discuți cu medicul obstetrician dacă e nevoie de acid folic.

Pierderile de sarcină repetate și heparina

Conform ACMG, testarea MTHFR nu se recomandă de rutină după pierderi de sarcină repetate. Ghidul Societății Europene de Reproducere Umană și Embriologie (ESHRE, 2022), care vorbește de pierderi repetate de la două pierderi, nu recomandă screeningul trombofiliei ereditare (o tendință moștenită de a face cheaguri de sânge) la femeile cu pierderi repetate, în afara cercetării sau a unor factori de risc suplimentari pentru trombofilie. Același ghid notează că polimorfismele MTHFR au fost considerate istoric un factor de trombofilie ereditară, dar nu mai sunt luate în calcul în evaluarea de rutină a riscului de tromboză.

Un studiu randomizat la femei cu avorturi repetate fără o cauză cunoscută nu a găsit un avantaj al metilfolatului față de acidul folic, indiferent de genotipul MTHFR.

Ghidul românesc de obstetrică „Boala tromboembolică în sarcină și lehuzie” (2019) trece MTHFR în tabelul trombofiliilor cu risc scăzut, dar notează că, potrivit ultimelor studii, MTHFR nu ar modifica riscul de tromboză în sarcină și că screeningul nu e indicat. La trombofiliile cu risc scăzut fără o tromboză în trecut, același ghid recomandă supraveghere în sarcină fără anticoagulant și, după naștere, anticoagulant doar în prezența altor factori de risc; ca opțiune, la trombofiliile ereditare fără o tromboză în trecut, medicul poate alege și heparina cu greutate moleculară mică. Un rezultat MTHFR, singur, nu se află printre situațiile pentru care ghidurile sugerează heparină în sarcină. Decizia ține de tot tabloul tău, de exemplu de trombozele din trecut sau de celelalte rezultate, și o iau medicul obstetrician și medicul hematolog. Poți citi mai multe detalii în articolul despre trombofilie.

MTHFR, tromboza și alte boli: ce e dovedit și ce nu

De ce MTHFR nu e o trombofilie

Testarea MTHFR a pornit de la o ipoteză: activitatea redusă a enzimei ar duce la o homocisteină ușor crescută și, prin ea, la tromboembolism venos, boală coronariană și pierderi de sarcină repetate. Meta-analizele recente nu au confirmat aceste legături. O analiză cumulată mare nu a găsit niciun efect al C677T asupra tromboembolismului venos, spre deosebire de Factor V Leiden și de mutația protrombinei. Și la persoanele care au deja o trombofilie cunoscută, ca Factor V Leiden, majoritatea studiilor arată că genotipul MTHFR nu schimbă semnificativ riscul de tromboză.

Nu există dovezi clinice suficiente pentru a evalua variantele MTHFR în căutarea unei cauze trombofilice a tromboembolismului venos. Trombofiliile ereditare bine definite (Factor V Leiden, protrombina, deficitele de proteină C, S și antitrombină) și analizele lor sunt explicate în ghidul nostru despre trombofilie.

Alte asocieri raportate

De-a lungul anilor au fost raportate asocieri modeste între varianta C677T și accidentul vascular cerebral, migrena, hipertensiunea, infertilitatea masculină, unele cancere sau bolile neuropsihiatrice. Multe alte studii, pe aceleași complicații, nu au găsit nicio asociere statistică. Câteva exemple:

• Boala coronariană: o meta-analiză care a inclus și date nepublicate a găsit un risc practic egal între genotipurile TT și CC, iar asocierile publicate înainte se explicau prin tendința de a publica mai ales rezultatele pozitive sau prin probleme de metodă.
• Cancerul: genotipul MTHFR a fost asociat cu un risc mai mare pentru unele cancere și cu unul mai mic pentru altele, iar riscul general de cancer nu pare modificat.
• Autismul: pentru C677T s-au găsit doar asocieri „sugestive” sau „slabe”, iar A1298C nu a fost asociată.
• Infertilitatea masculină: o meta-analiză din 2024 consideră C677T doar un potențial factor de risc, iar A1298C nu a fost asociată.

Metotrexatul, o excepție practică

Genotipul MTHFR poate conta la tratamentele a căror acțiune depinde de folat, de exemplu la metotrexat, așa că trebuie comunicat medicului curant care îți propune un astfel de tratament.

Când are sens testarea MTHFR

Ce recomandă ghidurile

Documentul ACMG din 2013 concluzionează că testarea polimorfismelor MTHFR are utilitate clinică minimă și nu ar trebui făcută de rutină în evaluarea trombofiliei. Concret, genotiparea MTHFR (analiza genetică a variantelor) nu ar trebui făcută în evaluarea trombofiliei sau a pierderilor de sarcină repetate și nici la rudele cu risc ale unei persoane cu rezultat pozitiv. În standardul tehnic din 2025 pentru testarea tromboembolismului venos, ACMG spune că, în prezent, nu recomandă testarea de rutină a variantelor MTHFR pentru trombofilie, pierderi de sarcină repetate sau alte evenimente perinatale nefavorabile, nici ca parte a screeningului de purtător făcut înaintea unei sarcini sau în sarcină.

Situațiile în care testarea poate fi utilă

• Suspiciunea unui deficit sever de MTHFR (homocistinurie prin deficit de MTHFR): e o boală rară, diferită de polimorfismele comune. Se moștenește autozomal recesiv, adică apare doar când ambele copii ale genei poartă o variantă patogenă rară, și poate debuta în perioada neonatală, în adolescență sau la vârsta adultă. Forma cu debut neonatal se manifestă de obicei prin microcefalie apărută după naștere, întârziere în dezvoltare, convulsii și deteriorare neurologică progresivă. Diagnosticul acestei afecțiuni genetice se pune pe tabloul clinic și pe analize (metionină scăzută, homocisteină crescută în plasmă și în urină), iar testarea genetică găsește câte o variantă patogenă în ambele copii ale genei.
• Un tratament cu metotrexat, descris mai sus.

Din practica dr. Anca Neacșu:

În cabinet, consider utilă testarea MTHFR când am găsit deja un deficit de folați, de vitamina B12 sau B6 ori o homocisteină crescută. Această testare mă ajută să recomand modificări alimentare și să ajustez doza de supliment cu folat recomandată în funcție și de alți factori de risc, istoric familial și nevoia pacientului. E o excepție de practică individuală, nu o recomandare generală: pentru celelalte situații rămâne valabil mesajul ghidurilor că testarea de rutină nu e indicată.

Variantele MTHFR pot apărea și în paneluri mai largi. La Helixomic, analiza suplimentară pentru trombofilie a testului genetic de infertilitate include C677T și A1298C. Nu oferim un test MTHFR separat. Pentru trombofilia moștenită există un panel genetic pentru trombofilie și trombocitemie, pe care medicul genetician îl recomandă la consultație când e indicat.

Ce nu poate spune un test MTHFR

• Nu măsoară homocisteina: la homozigoți, homocisteina poate crește, mai ales când folatul din sânge e scăzut, iar doar analiza de sânge îi arată valoarea.
• Nu diagnostichează trombofilia: polimorfismele MTHFR nu sunt o trombofilie ereditară.
• Nu explică singur pierderile de sarcină: ESHRE descrie legătura dintre pierderile repetate și trombofilia ereditară ca absentă sau cel mult slabă.
• Nu indică o doză de metilfolat: pentru orice persoană în absența unui context clinic, genotipul singur nu stabilește o doză, iar statusul MTHFR nu schimbă recomandarea standard de acid folic pentru femeile de vârstă fertilă.

Următorul pas: ai un rezultat MTHFR și te întrebi ce înseamnă pentru tine sau pentru o sarcină? Programează o consultație de genetică medicală: medicul genetician îți explică rezultatul în contextul tău personal și familial și îți spune ce analize au sens. Consultația dinainte de test costă 420 de lei și o plătești după consultație; dacă faci apoi testul prin Helixomic, suma se scade din prețul lui. Consultația de interpretare e inclusă în prețul testului.

Referințe

1. Hickey SE, Curry CJ, Toriello HV. ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genetics in Medicine. 2013;15(2):153-156. https://doi.org/10.1038/gim.2012.165
2. American College of Medical Genetics and Genomics. Venous thromboembolism laboratory testing (factor V Leiden and factor II c.*97G>A), 2025 revision: A technical standard of the ACMG. Genetics in Medicine. 2025;27:101466. https://doi.org/10.1016/j.gim.2025.101466
3. Centers for Disease Control and Prevention. MTHFR Gene Variant and Folic Acid Facts. 2026. https://www.cdc.gov/folic-acid/data-research/mthfr/index.html
4. US Preventive Services Task Force. Folic Acid Supplementation to Prevent Neural Tube Defects: Preventive Medication. 2023. https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/folic-acid-for-the-prevention-of-neural-tube-defects-preventive-medication
5. Ministerul Sănătății, Societatea de Obstetrică și Ginecologie din România. Ghid de bună practică în infertilitate. 2019. https://sogr.ro/wp-content/uploads/2019/05/34.-Ghid-de-bun%C4%83-practic%C4%83-%C3%AEn-infertilitate.pdf
6. Societatea de Obstetrică și Ginecologie din România. Ghidul „Boala tromboembolică în sarcină și lehuzie”, revizia 2019, aprobat prin Ordinul MS nr. 1.241/2019. https://sogr.ro/wp-content/uploads/2019/05/13.-Boala-tromboembolic%C4%83-%C3%AEn-sarcin%C4%83-%C8%99i-lehuzie.pdf
7. ESHRE Early Pregnancy Guideline Development Group. Recurrent Pregnancy Loss, Update 2022. https://www.eshre.eu/-/media/sitecore-files/Guidelines/Recurrent-pregnancy-loss/2022/ESHRE-RPL-Guideline-_-Update-2022_-Final-Version-January-2023_v2.pdf
8. Zarembska E, et al. The Implication of a Polymorphism in the MTHFR Gene in Homocysteine Metabolism and Related Civilisation Diseases. International Journal of Molecular Sciences. 2024;25(1):193. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10779094/
9. EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens. Scientific opinion on the tolerable upper intake level for folate. EFSA Journal. 2023;21(11):e08353. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10641704/
10. Samaniego-Vaesken ML, et al. Supplementation with Folic Acid or 5-Methyltetrahydrofolate and Prevention of Neural Tube Defects: An Evidence-Based Narrative Review. Nutrients. 2024;16(18):3154. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11435031/