Analiza delețiilor și duplicațiilor genelor MLH1, MSH2 și EPCAM (sindromul Lynch)

Pe scurt

Testul caută porțiuni mari care lipsesc sau sunt dublate (deleții și duplicații) în genele MLH1, MSH2 și EPCAM; delețiile de la capătul genei EPCAM pot opri gena MSH2. Toate trei țin de sindromul Lynch, o predispoziție moștenită pentru cancerul colorectal, endometrial și alte câteva cancere. Testul completează secvențierea și se alege la consultația de genetică medicală.

Ce analizează

Genele MLH1 și MSH2 repară greșelile apărute când celulele își copiază ADN-ul. Fiecare genă există în două copii, una de la fiecare părinte. În sindromul Lynch, una dintre copii nu funcționează încă de la naștere. Uneori cauza nu este o greșeală de o literă, ci lipsa unei porțiuni întregi a genei (un exon) sau a mai multora, pe care secvențierea obișnuită o poate rata.

Gena EPCAM se află chiar înaintea genei MSH2. Când lipsește capătul ei, ADN-ul din jur se modifică chimic (se metilează), iar MSH2 se oprește, deși nu are nicio greșeală. Conform PDQ, aproximativ 1% dintre persoanele cu sindrom Lynch au o astfel de modificare în EPCAM.

Testul măsoară câte copii are fiecare porțiune a celor trei gene: o porțiune care lipsește arată o deleție, iar una în plus, o duplicație.

Pentru cine este

• tumoră colorectală sau endometrială la care analiza a arătat că gena MSH2 nu funcționează, iar secvențierea genei MSH2 nu a găsit cauza;
• tumoră la care analiza a arătat că gena MLH1 nu funcționează, fără o explicație găsită în tumoră, iar secvențierea genei MLH1 nu a găsit cauza;
• persoană cu suspiciune de sindrom Lynch testată anterior printr-o metodă care nu a inclus delețiile și duplicațiile;
• rudă a unei persoane la care s-a găsit o deleție sau o duplicație în MLH1, MSH2 sau EPCAM.

Ce poate arăta rezultatul

• Pozitiv: o deleție sau o duplicație care întrerupe MLH1 sau MSH2, ori o deleție la capătul EPCAM, confirmă sindromul Lynch. Conform ghidului european EHTG/ESCP din 2021, la purtătorii MLH1 și MSH2 colonoscopiile încep la 25 de ani și se repetă la 2–3 ani. Rudele de gradul I au o șansă de 50% să fi moștenit modificarea și pot face un test țintit.
• Negativ: nu s-a găsit o deleție sau o duplicație în aceste gene. Nu exclude variantele mici, care se văd la secvențiere, și nici celelalte gene ale sindromului Lynch. Dacă suspiciunea de sindrom Lynch rămâne, în practica noastră discutăm la consultație secvențierea întregului genom (WGS).

Ce nu poate detecta

• schimbările unei singure „litere” (variante punctiforme) și mici fragmente în plus sau lipsă (inserții sau deleții), care cer secvențierea genelor;
• genele MSH6 și PMS2, care nu sunt în acest test;
• fragmentele de ADN care și-au schimbat locul sau orientarea fără să lipsească sau să fie în plus (rearanjamentele echilibrate, cum sunt inversiunile), pentru că nu schimbă numărul de copii;
• semnalul chimic care oprește gena MLH1 în toate celulele, încă de la naștere (metilarea constituțională a promotorului MLH1), dacă analiza nu îl include; de obicei se caută separat;
• modificările apărute doar în tumoră, care pot explica de ce repararea greșelilor de copiere a ADN-ului nu funcționează în tumoră (deficit MMR), fără o cauză moștenită.

Cum se face

De obicei, proba este de sânge venos, recoltată într-un centru partener; tipul exact de probă și cantitatea ți le confirmă medicul genetician înainte de recoltare. Rezultatul vine, de obicei, în 21 de zile lucrătoare de la sosirea probei în laborator. Consultațiile de genetică medicală dinainte și de după test și interpretarea rezultatului sunt incluse în preț.

Pentru medici

• Variante raportate: deleții și duplicații în genele MLH1, MSH2 și EPCAM
• Gene (3)

  • MLH1
  • MSH2
  • EPCAM
• Durată: 21 de zile lucrătoare

Context clinic

• Indicații pe tumoră: pierderea MSH2 și MSH6 la imunohistochimie, cu secvențierea MSH2 negativă; pierderea MLH1 și PMS2 fără metilarea promotorului MLH1 în tumoră, cu secvențierea MLH1 negativă. Ca prim test, analiza se folosește doar pentru o deleție sau o duplicație familială cunoscută.