Analiza delețiilor și duplicațiilor genei PMS2 (sindromul Lynch)

Pe scurt

Testul caută porțiuni mari care lipsesc sau sunt dublate în gena PMS2, una dintre genele sindromului Lynch. Completează secvențierea genei, care nu vede bine acest tip de modificare. Se adresează mai ales persoanelor la care tumora a arătat lipsa proteinei PMS2 și rudelor unei persoane cu o deleție PMS2 cunoscută. Testul se alege la consultația de genetică medicală.

Ce analizează

Gena PMS2 face parte din echipa care repară greșelile apărute când celulele își copiază ADN-ul. Fiecare genă există în două copii, una de la fiecare părinte. În sindromul Lynch legat de PMS2, una dintre copii nu funcționează încă de la naștere; cauza poate fi o greșeală mică sau lipsa unei porțiuni întregi a genei (un exon) ori a mai multora.

PMS2 e o genă greu de analizat. Lângă ea, pe cromozomul 7, se află copii nefuncționale foarte asemănătoare (pseudogene), cu care gena poate chiar schimba fragmente de ADN. De aceea analiza ei cere metode atente, care să deosebească gena de pseudogene.

Testul folosește MLPA, o metodă care măsoară câte copii are fiecare porțiune a genei: o porțiune care lipsește dă un semnal la jumătate, iar una dublată dă un semnal mai mare.

Pentru cine este

• tumoră colorectală sau endometrială la care analiza a arătat că gena PMS2 nu funcționează, iar secvențierea PMS2 nu a găsit cauza;
• secvențiere PMS2 cu o singură variantă la o persoană la care se suspectează două variante;
• copil cu tumori la vârstă mică și pete pe piele de culoarea cafelei cu lapte (pete café-au-lait), la care se suspectează o boală rară în care repararea greșelilor de copiere a ADN-ului lipsește în toate celulele (deficitul constituțional de reparare MMR);
• rudă a unei persoane la care s-a găsit o deleție sau o duplicație PMS2.

Ce poate arăta rezultatul

• Pozitiv: o deleție sau o duplicație care întrerupe PMS2 confirmă sindromul Lynch legat de PMS2. Riscul de cancer e, în medie, mai mic decât la celelalte gene Lynch. Conform ghidului european EHTG/ESCP din 2021, colonoscopiile încep la 35 de ani, iar intervalul de 5 ani poate fi luat în considerare.
• Două modificări PMS2, câte una de la fiecare părinte: deficit constituțional de reparare MMR, o boală rară a copilăriei, cu program de supraveghere propriu.
• Negativ: nu exclude variantele mici, care se văd la secvențiere, și nici celelalte gene ale sindromului Lynch. Dacă suspiciunea de cancer ereditar rămâne, în practica noastră discutăm la consultație secvențierea întregului genom (WGS).
• Rezultat neclar: o modificare în porțiunile asemănătoare cu pseudogena poate avea nevoie de confirmare printr-o metodă specifică genei.

Ce nu poate detecta

• schimbările unei singure „litere” (variante punctiforme) și mici fragmente în plus sau lipsă (inserții sau deleții), care cer secvențierea genei;
• unele modificări din porțiunile genei foarte asemănătoare cu pseudogenele;
• fragmentele de ADN care și-au schimbat locul fără să lipsească sau să fie în plus (rearanjamentele echilibrate), pentru că nu schimbă numărul de copii;
• genele MLH1, MSH2, MSH6 și EPCAM;
• modificările apărute doar în tumoră.

Cum se face

Proba este de sânge din venă, recoltat pe EDTA într-un centru partener; laboratorul acceptă și salivă, frotiu bucal sau ADN deja extras. Rezultatul vine, de obicei, în 21 de zile lucrătoare de la sosirea probei în laborator. Consultațiile de genetică medicală dinainte și de după test și interpretarea rezultatului sunt incluse în preț.

Pentru medici

• Metodă: MLPA
• Variante raportate: deleții și duplicații în gena PMS2, adică modificări genetice de dimensiuni mari
• Gene (1)

  • PMS2
• Probă: sânge periferic recoltat pe EDTA, cel puțin 3 ml (cel puțin 1 ml la copii); se acceptă și ADN extras (cel puțin 20 µl, la 50 ng/µl), frotiu bucal sau salivă (după instrucțiunile kitului)
• Durată: 21 de zile lucrătoare

Context clinic

• Indicația pe tumoră: pierderea izolată a PMS2 la imunohistochimie, cu MLH1 prezentă.
• Riscuri, conform ten Broeke 2018 (J Clin Oncol, un singur studiu internațional): riscul de cancer colorectal până la 80 de ani a fost de aproximativ 13% la bărbați și 12% la femei, iar cel de cancer endometrial de 13%, față de 6,6%, 4,7% și 2,4% în populația generală.