Scleroza tuberoasă: cauze genetice, semne, diagnostic și ce urmează

Poate copilul tău a avut primele crize și are câteva pete albe pe piele, poate ecografia din sarcină a arătat o mică tumoră benignă la inimă sau poate un medic ți-a pomenit de scleroza tuberoasă. Sau diagnosticul e deja stabilit, la tine sau la o rudă.

Pe scurt: ce este scleroza tuberoasă

Scleroza tuberoasă, numită și complexul sclerozei tuberoase (TSC) sau boala Bourneville, este o boală genetică în care cresc formațiuni tumorale benigne în mai multe organe, mai ales în piele, creier, rinichi, inimă și plămâni. O cauzează o variantă patogenă în gena TSC1 sau în gena TSC2.

Boala se manifestă foarte diferit de la o persoană la alta, de la câteva semne pe piele până la crize epileptice greu de controlat și dificultăți de dezvoltare. Boala se poate moșteni de la un părinte, dar de cele mai multe ori apare pentru prima dată la persoana afectată (de novo); fiecare copil al unei persoane cu boala are o probabilitate de 50% s-o moștenească. Diagnosticul acestei afecțiuni genetice se pune după criteriile clinice internaționale sau printr-un test genetic, iar apoi urmează controale regulate, după recomandările consensului internațional din 2021.

Cauza: genele TSC1 și TSC2 și cum se moștenește

Ce fac genele TSC1 și TSC2

Genele TSC1 și TSC2 conțin instrucțiunile pentru două proteine care lucrează împreună ca o frână a creșterii celulelor. Când una dintre ele nu funcționează, în diferite organe apar formațiuni tumorale benigne, numite hamartoame. Cele două proteine frânează o cale de semnalizare celulară numită mTOR, pe care acționează și o parte dintre tratamente. Boala se moștenește autozomal dominant: o singură copie modificată a genei este suficientă.

Moștenită de la un părinte sau apărută pentru prima dată

Conform GeneReviews, aproximativ o treime dintre persoanele cu scleroză tuberoasă au un părinte afectat, iar două treimi au o variantă apărută pentru prima dată la ele (de novo). Fiecare copil al unei persoane cu scleroză tuberoasă are o probabilitate de 50% să moștenească varianta. Chiar în aceeași familie, boala poate fi mai ușoară la un membru al familiei și mai severă la altul, chiar dacă ambii au aceeași mutație.

Cât de frecventă este

Conform GeneReviews, scleroza tuberoasă apare la aproximativ 1 din 6.000–10.000 de nou-născuți.

Semnele sclerozei tuberoase, de la sugar la adult

Semnele apar treptat, cu vârsta, și diferă mult de la o persoană la alta.

Pielea: petele albe, angiofibroamele și alte semne

Pielea e afectată la aproape toate persoanele cu scleroză tuberoasă. Petele deschise la culoare pe piele (maculele hipomelanotice) sunt semnul cutanat cel mai frecvent; la examinare, lampa Wood, cu lumină ultravioletă, ajută la găsirea lor. Pe față pot apărea angiofibroame, mici formațiuni tumorale benigne ale pielii, iar cu vârsta pot apărea zone de piele îngroșată (plăcile shagreen), o placă fibroasă pe cap și fibroame lângă unghii, mai ales la adulți.

Semnele pielii nu cauzează probleme medicale serioase, dar angiofibroamele de pe față pot deranja și se pot trata. Petele albe sunt sensibile la soare, așa că protecția solară e recomandată la orice vârstă.

Creierul și crizele epileptice

La aproximativ 8 din 10 persoane, rezonanța magnetică (RMN) a creierului arată zone în care țesutul s-a dezvoltat diferit (tuberii corticali) și mici noduli pe pereții ventriculilor (nodulii subependimari). La o parte dintre copii și tineri, un astfel de nodul poate crește într-o tumoră benignă numită astrocitom subependimar cu celule gigante (SEGA), de aceea RMN-ul se repetă periodic.

Crizele epileptice apar la cei mai mulți, de obicei din primul an de viață; la sugar, cele mai frecvente sunt crizele focale și spasmele infantile. Poți citi mai multe detalii în articolul despre epilepsie.

Dezvoltarea, învățarea și comportamentul

Boala poate afecta și dezvoltarea, învățarea și comportamentul, prin tulburări neuropsihiatrice asociate sclerozei tuberoase (TAND), care pot cuprinde trăsături din spectrul autist, hiperactivitate și impulsivitate, anxietate, probleme de somn sau de alimentație, greutăți la școală și dizabilitate intelectuală, care apare la aproximativ jumătate dintre persoanele cu boala.

Conform recomandărilor internaționale despre TAND din 2023, ele sunt adesea trecute cu vederea și tratate prea puțin, de aceea se recomandă un screening cel puțin o dată pe an. Poți citi mai multe detalii în articolele despre tulburarea de spectru autist și despre întârzierea în dezvoltare.

Inima: rabdomioamele

Aproximativ jumătate dintre persoanele cu scleroză tuberoasă au în mușchiul inimii tumori benigne numite rabdomioame. Pot fi văzute încă din sarcină, sunt de obicei cele mai mari la nou-născut, apoi se micșorează și dispar cu timpul. Dacă nu încurcă fluxul de sânge la naștere, de obicei nu mai cauzează probleme, în afară de unele tulburări de ritm.

Rinichii: angiomiolipoamele și chisturile

Cu vârsta, la cei mai mulți apar în rinichi formațiuni tumorale benigne alcătuite din vase de sânge, mușchi și grăsime (angiomiolipoame) și, uneori, chisturi. La copii, angiomiolipoamele cresc de obicei ca mărime sau ca număr, iar cele mari pot sângera sau pot înlocui treptat țesutul rinichiului, de aceea rinichii se urmăresc toată viața. Rar, poate apărea și un cancer de rinichi. Când lipsesc împreună gena TSC2 și gena PKD1, aflată imediat lângă ea, apare și o boală polichistică a rinichilor, vizibilă de obicei încă din sarcină sau de la sugar.

Plămânii, ochii și alte organe

La femei, în plămâni pot apărea chisturi (limfangioleiomiomatoza, LAM), care pot cauza lipsă de aer. Conform GeneReviews, e bine ca persoanele cu scleroză tuberoasă să evite fumatul, iar adolescentele și femeile, estrogenii. Pe retină pot apărea mici formațiuni tumorale benigne (hamartoame retiniene), găsite la examenul complet al ochilor. Pot apărea și gropițe în smalțul dinților.

Cum se pune diagnosticul

Când e nevoie de un test genetic, primul test se stabilește la consultație.

Diagnosticul prenatal: când ecografia arată un rabdomiom

În sarcină, scleroza tuberoasă se bănuiește de obicei când ecografia arată unul sau mai multe rabdomioame la inima fătului. Când unul dintre părinți are boala, o RMN fetală poate ajuta la evaluare. În cea mai mare serie de teste genetice prenatale pentru scleroza tuberoasă publicată până în 2024, pe 240 de feți, diagnosticul s-a confirmat la 50% dintre feții cu un singur rabdomiom și la 80,3% dintre cei cu mai multe (Milon și colaboratorii, 2024). O ecografie cardiacă fetală poate arăta dacă după naștere există risc de insuficiență cardiacă.

Testarea genetică de diagnostic în sarcină se face pe o probă de vilozități coriale (biopsie de vilozități coriale) sau de lichid amniotic, în care se găsesc celule de proveniență fetală (amniocenteză); amniocenteza se oferă de la 16 săptămâni. Pe probă se face analiza genelor TSC1 și TSC2, iar un rezultat negativ nu exclude boala. Deciziile despre sarcină le iei informată, după consiliere, împreună cu medicul obstetrician care îți urmărește sarcina. Poți citi mai multe detalii în articolul despre procedurile de diagnostic din sarcină.

Diagnosticul după naștere: criteriile clinice din 2021

Criteriile clinice ale consensului internațional din 2021 cuprind 11 semne majore și 7 semne minore. Diagnosticul e sigur când o persoană are două semne majore sau un semn major și cel puțin două minore, și posibil când are un singur semn major sau cel puțin două minore. Printre semnele majore sunt cel puțin trei pete albe de cel puțin 5 mm, angiofibroamele, tuberii, rabdomioamele și angiomiolipoamele; printre cele minore, gropițele din smalțul dinților. LAM și angiomiolipoamele, singure, fără alte semne, nu ajung pentru un diagnostic sigur. La sugar și la copilul mic semnele apar treptat.

Diagnosticul genetic

O variantă patogenă în TSC1 sau TSC2 este suficientă pentru diagnostic, chiar înainte să apară semnele clinice. Testul genetic e recomandat pentru sfatul genetic și atunci când boala e bănuită, dar nu poate fi confirmată clinic.

Următorul pas: Programează o consultație de genetică medicală: medicul genetician îți explică ce înseamnă semnele și rezultatele, ce test are sens și ce urmează pentru familie.

Testarea genetică în scleroza tuberoasă

Când ajută testul genetic

Testul genetic ajută mai ales când semnele nu ajung încă pentru diagnosticul clinic, de exemplu la un sugar cu un rabdomiom sau cu câteva pete albe. Când diagnosticul clinic e deja stabilit, varianta găsită la copil permite testarea țintită a părinților și a fraților, care pot avea forme ușoare, nediagnosticate, și contează pentru o sarcină viitoare.

Ce test alege medicul genetician

Când semnele arată spre scleroza tuberoasă, primul test este de obicei analiza genelor TSC1 și TSC2, prin secvențiere de nouă generație (NGS), cu căutarea porțiunilor mai mari lipsă, mai frecvente în TSC2. Când un sugar are crize sau o întârziere în dezvoltare fără semnele bolii, primul test se stabilește la consultație: poate fi un test țintit, un panel pentru epilepsii sau genomul.

Dacă faci testul prin Helixomic, de obicei îl alegi împreună cu medicul genetician, la consultație.

Ce poate arăta rezultatul

O variantă patogenă confirmă boala și permite testarea țintită a rudelor. O variantă cu semnificație incertă nu pune și nu exclude diagnosticul; se poate lămuri prin testarea părinților sau prin studii suplimentare. Câteva variante din TSC2 se asociază cu forme mai ușoare.

După rezultat, medicul genetician îți explică semnificația lui, pașii următori de investigare sau monitorizare, inclusiv dacă sunt necesare alte teste genetice și, mai ales, dacă sunt necesare anumite terapii. Poți citi mai multe detalii în articolul despre rezultatul pozitiv al unui test genetic.

Când testul nu găsește o variantă: mozaicismul și alte cauze

Conform consensului din 2021, la 10–15% dintre persoanele care îndeplinesc criteriile clinice testarea obișnuită nu găsește o variantă, deci un rezultat negativ nu exclude boala, iar diagnosticul clinic rămâne valabil.

Cele mai multe dintre aceste situații au două explicații. Prima e mozaicismul: varianta a apărut după concepție și există doar într-o parte dintre celule, așa că poate fi prezentă doar într-un procent mic de celule din sânge. A doua e o variantă aflată adânc într-un intron, o porțiune dintre exoni pe care testul obișnuit nu o citește. Într-un studiu pe 53 de persoane fără variantă găsită, o secvențiere foarte detaliată a găsit cauza la 45, cele mai multe în mozaic, iar la două doar în proba dintr-o tumoră a pielii (Tyburczy și colaboratorii, 2015).

De aceea, când medicul suspectează un mozaic, se testează de obicei întâi o probă dintr-o leziune de piele, cu o metodă care vede și variantele prezente în puține celule. Dacă proba e negativă sau nu se suspectează un mozaic, pasul următor este de obicei secvențierea întregului genom (WGS), care citește și intronii genelor TSC1 și TSC2. Ordinea contează, pentru că genomul nu vede bine variantele prezente doar într-o parte din celule (mozaicism de nivel scăzut).

Ce nu poate arăta testul

• Testul nu spune cât de severă va fi boala și nici ce semne vor apărea: aceeași boală poate arăta diferit chiar la membrii aceleiași familii.
• Variantele din alte gene, care pot cauza semne asemănătoare, nu intră în analiza celor două gene.
• Toate testele genetice de diagnostic se interpretează în context clinic.

Urmărirea și tratamentul

Programul exact îl stabilesc medicii care urmăresc boala; copiii sunt îndrumați de la început la un neurolog pediatru cu experiență în epilepsia din scleroza tuberoasă.

Controalele recomandate

• La diagnostic: examinarea pielii și a dinților; RMN-ul creierului și o electroencefalogramă (EEG) în stare de veghe și în somn; la copii, ecografia inimii, mai ales sub 3 ani, și electrocardiograma (EKG) la orice vârstă; examenul complet al ochilor; RMN-ul abdomenului pentru rinichi, tensiunea arterială și funcția rinichilor; evaluarea pentru TAND; la femei de la 18 ani și la bărbații cu simptome, tomografia computerizată (CT) a toracelui.
• La sugar, chiar fără crize: un EEG la fiecare 6 săptămâni până la 12 luni și la fiecare 3 luni până la 24 de luni, pentru că un EEG anormal apare adesea înaintea crizelor.
• Periodic: RMN-ul creierului la 1–3 ani până la 25 de ani; la copiii cu rabdomioame, ecografia inimii la 1–3 ani, până dispar; EKG-ul la 3–5 ani, la orice vârstă; examenul ochilor o dată pe an; RMN-ul rinichilor la 1–3 ani, toată viața; tensiunea, funcția rinichilor și proteinele din urină cel puțin o dată pe an; screeningul TAND o dată pe an; examinarea pielii o dată pe an la copii; stomatologul cel puțin la 6 luni; la femeile fără simptome, cu un CT toracic normal, CT-ul se repetă la 5–7 ani, până la menopauză.

Crizele la sugar: ce e bine să știe părinții

E bine ca părinții unui sugar cu scleroză tuberoasă să învețe să recunoască spasmele infantile și crizele focale, chiar dacă n-au apărut încă. La un spasm, corpul copilului se încordează brusc, pentru foarte scurt timp, iar capul, brațele, picioarele sau trunchiul se îndoaie ori brațele și picioarele se aruncă în afară. Spasmele vin de obicei în serii, unul după altul, și apar adesea imediat după trezire. O înregistrare video îl ajută pe medic.

La sugarul cu scleroză tuberoasă, controlul crizelor e considerat o urgență medicală, iar recunoașterea și tratarea lor devreme se asociază cu o dezvoltare mai bună. Vigabatrina este tratamentul recomandat întâi pentru spasmele infantile.

Tratamentul început înainte de prima criză, când EEG-ul arată deja modificări, e încă discutat. Recomandările europene din 2023 îl recomandă cât mai devreme, iar consensul internațional din 2021 cerea mai multe dovezi înainte de a-l recomanda tuturor sugarilor. Un studiu randomizat mai recent, PREVeNT, a găsit mai puține spasme infantile, apărute mai târziu, dar nu mai puține crize focale și nici o dezvoltare mai bună la 2 ani (Bebin și colaboratorii, 2024). Recomandările europene și-au păstrat poziția și după PREVeNT, într-o corectură din 2024. Decizia o iei împreună cu neurologul pediatru.

Tratamentele, la medicii care urmăresc scleroza tuberoasă

Mai multe semne ale bolii se tratează cu medicamente care acționează pe calea mTOR (inhibitori mTOR). Conform Agenției Europene a Medicamentului (verificat pe 1 noiembrie 2026), everolimusul, autorizat în Uniunea Europeană din 2011, este indicat pentru astrocitomul SEGA care nu poate fi operat, pentru angiomiolipoamele renale cu risc de complicații la adulți și ca tratament adăugat pentru crizele focale care nu răspund la alte tratamente, de la 2 ani, iar sirolimusul sub formă de gel, autorizat din 2023, pentru angiofibroamele de pe față, de la 6 ani.

Pentru crize se folosesc și alte medicamente antiepileptice, canabidiolul ca tratament adăugat pentru crizele din complexul sclerozei tuberoase, la unii copii de la 2 ani, dieta ketogenă și, când crizele nu răspund la medicamente, chirurgia epilepsiei, care se ia în calcul devreme. Pentru LAM, primul tratament recomandat este tot un inhibitor mTOR, sirolimusul, la persoanele care îndeplinesc anumite criterii. Când un angiomiolipom sângerează, primul tratament este embolizarea, iar scoaterea rinichiului se evită. Medicul curant decide orice modificare de tratament.

Sprijinul pentru dezvoltare nu așteaptă rezultatul genetic

Tratamentul crizelor nu așteaptă rezultatul genetic: începe și continuă cu sau fără un diagnostic genetic, iar căutarea cauzei merge în paralel. La fel, terapiile pentru dezvoltare și sprijinul la școală încep cu sau fără un diagnostic genetic.

Când e nevoie repede de un medic

• Crize sau spasme la un sugar: spune-i imediat medicului care îl urmărește.
• Simptome noi la un copil sau la un tânăr cu un astrocitom SEGA care crește.
• Durere în lateral sau în burtă, sânge în urină, greață sau vărsături la o persoană cu angiomiolipoame: consensul european pentru rinichi le numără printre semnele unui risc mai mare de sângerare.
• Lipsă de aer sau durere în piept la o persoană cu LAM: e nevoie de ajutor medical, pentru că la LAM poate apărea un pneumotorax.

Familia: părinții, frații și o sarcină viitoare

De ce se examinează și se testează părinții

Un părinte poate avea o formă ușoară, care n-a fost diagnosticată. Dacă varianta copilului e cunoscută, părinții fac testul țintit pentru varianta din familie; dacă nu e cunoscută, li se examinează pielea și retina și li se fac RMN-ul creierului și RMN-ul rinichilor. Poți citi mai multe detalii în articolul despre testarea în cascadă.

Frații, copiii și celelalte rude

Când varianta din familie e cunoscută, testul țintit are o valoare predictivă foarte mare pentru rude. Testarea rudelor fără semne, inclusiv a copiilor, e recomandată, pentru că rezultatul ghidează urmărirea, care începe de la sugar. Decizia pentru fiecare copil se ia la consultație, după consiliere.

O sarcină viitoare

Dacă varianta copilului nu se găsește în sângele niciunui părinte, riscul ca un alt copil să aibă boala e mic, conform GeneReviews de aproximativ 1–2%, dar mai mare decât în populație, pentru că varianta poate exista doar în unele ovule sau spermatozoizi (mozaicism germinal). Când varianta din familie e cunoscută, se pot face testarea genetică de diagnostic în sarcină și testarea embrionilor în cadrul unei fertilizări in vitro, discutată cu medicul de fertilitate.

O femeie cu scleroză tuberoasă își plănuiește sarcina cu medicii ei: tratamentul crizelor se discută ideal înainte de concepție, iar dacă are LAM, și riscurile legate de sarcină și de estrogeni. Momentul potrivit pentru discuția despre risc și despre opțiuni e înaintea sarcinii; la consultația de genetică medicală afli riscul transmiterii și testele prenatale potrivite.

Următorul pas: Programează o consultație de genetică medicală: medicul genetician îți spune ce test are sens, de exemplu analiza genelor TSC1 și TSC2, și îți explică rezultatul. Consultația dinainte de test costă 420 de lei și o plătești după consultație; dacă faci apoi testul prin Helixomic, suma se scade din prețul lui. Consultația de interpretare e inclusă în prețul testului.

De citit și: Test genetic la copil: ce este și cum se face

Referințe

1. Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al.; International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Updated International Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria and Surveillance and Management Recommendations. Pediatr Neurol. 2021;123:50-66. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011
2. Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, Au KS. Tuberous Sclerosis Complex. GeneReviews. 1999, actualizat 2024. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1220/
3. Specchio N, Nabbout R, Aronica E, et al. Updated clinical recommendations for the management of tuberous sclerosis complex associated epilepsy. Eur J Paediatr Neurol. 2023;47:25-34 (cu corrigendum-ul din 2024). https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2023.08.005
4. de Vries PJ, Heunis TM, Vanclooster S, et al. International consensus recommendations for the identification and treatment of tuberous sclerosis complex-associated neuropsychiatric disorders (TAND). J Neurodev Disord. 2023;15(1):32. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10503032/
5. Milon V, Malinge MC, Blanluet M, et al. Diagnosis of tuberous sclerosis in the prenatal period: a retrospective study of 240 cases and review of the literature. Eur J Hum Genet. 2024;32(12):1590-1598. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11606953/
6. Tyburczy ME, Dies KA, Glass J, et al. Mosaic and Intronic Mutations in TSC1/TSC2 Explain the Majority of TSC Patients with No Mutation Identified by Conventional Testing. PLoS Genet. 2015;11(11):e1005637. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4634999/
7. Bebin EM, Peters JM, Porter BE, et al. Early Treatment with Vigabatrin Does Not Decrease Focal Seizures or Improve Cognition in Tuberous Sclerosis Complex: The PREVeNT Trial. Ann Neurol. 2024;95(1):15-26. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10899525/
8. Mekahli D, Müller RU, Marlais M, et al. Clinical practice recommendations for kidney involvement in tuberous sclerosis complex: a consensus statement by the ERKNet Working Group for Autosomal Dominant Structural Kidney Disorders and the ERA Genes & Kidney Working Group. Nat Rev Nephrol. 2024;20(6):402-420. https://doi.org/10.1038/s41581-024-00818-0
9. Agenția Europeană a Medicamentului (EMA). Votubia (everolimus): EPAR. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/votubia
10. Agenția Europeană a Medicamentului (EMA). Hyftor (sirolimus): EPAR. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/hyftor