Neurofibromatoza de tip 1: semne, diagnostic și testarea genetică

Poate ai numărat petele de pe pielea copilului sau medicul ți-a spus pentru prima dată „NF1”.

Pe scurt: ce este neurofibromatoza de tip 1 (NF1)

Neurofibromatoza de tip 1 (NF1) este o boală moștenită cu pete cafenii pe piele (pete café-au-lait) și tumori benigne ale nervilor (neurofibroame). Este una dintre cele mai frecvente boli genetice cu transmitere dominantă. Semnele apar treptat, din primii ani de viață, și diferă mult de la o persoană la alta, chiar în aceeași familie.

Diagnosticul se poate pune după semne, pe baza criteriilor internaționale revizuite în 2021, iar testul genetic ajută mai ales la copilul mic, la care nu toate semnele s-au arătat încă. Controalele regulate, la medici cu experiență în NF1, urmăresc complicațiile care pot apărea, pentru ca ele să fie găsite înainte să dea simptome.

Cauza: gena NF1 și cum se moștenește

Ce face gena NF1

Gena NF1 se află pe cromozomul 17, în regiunea 17q11.2. Ea conține instrucțiunea pentru o proteină numită neurofibromină, care ține sub control înmulțirea celulelor și are rolul unei frâne pentru formarea tumorilor. În NF1, una dintre cele două copii ale genei are o variantă patogenă, iar asta ajunge pentru ca boala să apară.

Moștenită de la un părinte sau apărută pentru prima dată

Aproximativ jumătate dintre persoanele cu NF1 au moștenit boala de la un părinte, iar la cealaltă jumătate varianta a apărut pentru prima dată la ele (variantă de novo). Fiecare copil al unei persoane cu NF1 are o șansă de 50% să moștenească varianta. Cine o moștenește are aproape întotdeauna semne de boală, dar forma poate fi mult mai ușoară sau mult mai severă decât la părinte.

Cât de frecventă este

Conform ghidului european ERN GENTURIS, NF1 apare la aproximativ 1 din 2.000–2.500 de nou-născuți.

Semnele neurofibromatozei de tip 1, de la copil la adult

Semnele nu apar toate deodată: unele se văd din primii ani de viață, altele abia la adolescență sau la vârsta adultă.

Petele café-au-lait și pistruii din axile sau din zona inghinală

Petele café-au-lait sunt pete plate, de culoarea cafelei cu lapte, cu marginile bine conturate, de obicei de 1–3 cm. Ele apar la aproape toate persoanele cu NF1 și cresc în număr și în mărime în primii ani de viață. Pistruii apar acolo unde pielea se freacă de piele: în axile, în zona inghinală și, la femei, sub sâni. Îi au cei mai mulți copii cu NF1, tot mai des pe măsură ce cresc.

Neurofibroamele

Neurofibroamele din piele (neurofibroame cutanate) sunt rare la copii și apar la aproape toți adulții cu NF1. De obicei nu dau simptome, dar uneori produc mâncărime sau sunt sensibile la atingere.

Neurofibroamele plexiforme cuprind un nerv pe o porțiune mai lungă sau mai multe ramuri ale lui. Aproximativ jumătate dintre persoanele cu NF1 au astfel de tumori, de cele mai multe ori în interiorul corpului, unde nu se văd la examen. Ele cresc mai ales în copilărie și adolescență, apoi rămân de obicei stabile. Majoritatea nu dau simptome, dar unele pot cauza durere, pot apăsa pe nervi sau pe organele din jur ori pot schimba aspectul unei zone a corpului.

Ochii: nodulii Lisch și gliomul de nerv optic

Nodulii Lisch sunt noduli mici pe iris, care nu afectează vederea și se văd la examenul oftalmologic cu lampa cu fantă. Îi au aproape toți adulții cu NF1, dar mai puțin de jumătate dintre copiii sub 5 ani.

Gliomul de nerv optic este o tumoră benignă pe nervul optic; conform GeneReviews, apare la 15–20% dintre copiii cu NF1, de obicei înainte de 6 ani. De cele mai multe ori nu dă simptome, iar la mulți copii regresează singur.

Oasele, tensiunea arterială și alte semne

Copiii cu NF1 au adesea o statură puțin mai mică decât media și un perimetru al capului peste medie. La unii, coloana se curbează (scolioză), uneori devreme, între 6 și 8 ani. Potrivit GeneReviews, tensiunea arterială mare (hipertensiunea) apare la cel puțin 15–20% dintre persoanele cu NF1, la orice vârstă, iar crizele (convulsiile), la aproximativ 5%.

Învățarea, atenția și comportamentul

Dificultățile de învățare sunt frecvente în NF1: conform GeneReviews, le au 50–60% dintre copii. Dificultățile de atenție (ADHD) sunt și ele frecvente, iar unii copii au trăsături din spectrul autist. Dizabilitatea intelectuală este mai rară. Aceste dificultăți se pot sprijini devreme (mai multe la „Sprijinul pentru învățare nu așteaptă rezultatul genetic”).

Cum se pune diagnosticul

Diagnosticul de NF1 se pune după criterii stabilite de un consens internațional, revizuite în 2021.

Criteriile clinice revizuite în 2021

Conform acestor criterii, o persoană fără un părinte cu NF1 are diagnosticul când îndeplinește cel puțin două dintre următoarele:

• șase sau mai multe pete café-au-lait, mai mari de 5 mm înainte de pubertate și de 15 mm după pubertate;
• pistrui în axile sau în zona inghinală;
• două sau mai multe neurofibroame de orice tip sau un neurofibrom plexiform;
• un gliom de nerv optic;
• doi sau mai mulți noduli Lisch sau două sau mai multe modificări ale coroidei (un strat din spatele ochiului);
• o leziune osoasă tipică, de exemplu curbura tibiei;
• o variantă patogenă în gena NF1, găsită într-un țesut care pare normal, de exemplu în sânge.

Dacă există doar pete și pistrui, diagnosticul este cel mai probabil NF1, dar poate fi, rar, și altă afecțiune, de exemplu sindromul Legius. Cel puțin unul dintre aceste două semne trebuie să fie pe ambele părți ale corpului.

Rolul testului genetic în diagnostic

La copilul unui părinte cu NF1, un singur criteriu ajunge pentru diagnostic. Conform criteriilor internaționale revizuite în 2021, o variantă patogenă în NF1 găsită în sânge, împreună cu un singur semn caracteristic, ajunge pentru diagnostic.

Consensul a adăugat testul genetic printre criterii fără să-l facă obligatoriu: diagnosticul se poate pune și numai după semne. Varianta singură nu ajunge, iar o variantă găsită doar într-o tumoră, o variantă probabil patogenă sau una cu semnificație incertă nu îndeplinesc criteriul genetic.

La copilul mic, diagnosticul poate cere timp

Semnele NF1 apar treptat, de aceea criteriile clinice recunosc greu boala la copiii mici. Un copil mic cu multe pete poate să nu îndeplinească încă două criterii. Medicul poate propune atunci reevaluarea copilului în timp sau un test genetic, care poate confirma mai devreme NF1 sau sindromul Legius.

Controalele nu așteaptă confirmarea: conform ghidului european, evaluarea la oftalmolog începe imediat după diagnostic sau după ce medicul suspectează NF1 la un copil.

Cu ce afecțiuni poate semăna

Pete café-au-lait apar în peste 100 de afecțiuni genetice, dar doar câteva pot fi confundate cu NF1.

Sindromul Legius

Sindromul Legius este o afecțiune înrudită, cauzată de variante în gena SPRED1, cu multe pete café-au-lait, cu sau fără pistrui. La persoanele cu sindrom Legius nu s-au descris neurofibroame, noduli Lisch sau alte complicații ale NF1. Conform GeneReviews, aproximativ 8% dintre copiii cu șase sau mai multe pete și fără alte semne de NF1 au sindrom Legius. La un copil mic, cele două nu se pot deosebi întotdeauna doar după examen: ajută examinarea părinților, reevaluarea după adolescență sau testul genetic. Diagnosticul schimbă urmărirea, iar planul de controale se stabilește la consultație.

Forma în mozaic

Uneori varianta din gena NF1 apare după concepție și se găsește doar într-o parte dintre celulele corpului (mozaicism). Atunci semnele pot fi doar într-o zonă sau pe o parte a corpului (forma localizată, numită uneori segmentară), iar boala este de obicei mai ușoară. Un test din sânge poate ieși negativ, iar uneori se analizează o probă din pată sau din tumoră. Riscul ca o persoană cu formă în mozaic să transmită boala este sub 50%, dar copilul care moștenește varianta o are în toate celulele și poate avea o formă mai severă.

Alte cauze ale petelor café-au-lait

Una sau câteva pete café-au-lait apar și la copii sănătoși. Pete asemănătoare apar și în alte RASopatii, de exemplu în sindromul Noonan cu lentigine multiple; poți citi mai multe detalii în articolul despre sindromul Noonan și RASopatii. Rar, petele fac parte dintr-o boală de predispoziție la cancer moștenită de la ambii părinți (CMMRD), la care medicul se gândește mai ales când părinții sunt rude sau când sunt afectați doar frații.

Neurofibromatoza de tip 2 și schwannomatoza: nume asemănătoare, boli diferite

Neurofibromatoza de tip 2 și schwannomatoza sunt boli diferite de NF1, cauzate de alte gene (NF2, SMARCB1 sau LZTR1), cu tumori benigne ale învelișului nervilor (schwannoame), în neurofibromatoza de tip 2 mai ales pe nervii auzului și echilibrului, de ambele părți. Conform consensului internațional din 2022, numele „neurofibromatoză de tip 2” a fost înlocuit cu „schwannomatoză asociată genei NF2”.

Testarea genetică în neurofibromatoza de tip 1

Când ajută testul genetic

Testul genetic ajută mai ales:

• la un copil mic care are doar pete și pistrui, când medicul nu poate încă deosebi NF1 de sindromul Legius;
• când semnele nu sunt tipice sau seamănă cu ale altor RASopatii;
• când medicul se gândește la o formă în mozaic;
• când familia plănuiește o sarcină, pentru că testele prenatale cer ca varianta din familie să fie cunoscută.

Ce test alege medicul genetician

Conform GeneReviews, când semnele arată spre NF1 se poate testa gena NF1, inclusiv pentru porțiunile lipsă, iar când semnele se suprapun cu ale altor afecțiuni, un panel cu genele NF1, SPRED1 și alte gene.

Medicul genetician pornește de la istoricul medical și familial și de la examinarea copilului, iar primul test se stabilește la consultație. Panelul genetic pentru neurofibromatoza de tip 1 și afecțiunile înrudite cuprinde cele 5 gene asociate cu aceste afecțiuni: NF1, SPRED1 și genele schwannomatozei (NF2, SMARCB1 și LZTR1). Când copilul are și semne de sindrom Noonan, se poate alege panelul genetic pentru RASopatii.

Când semnele nu indică un anumit sindrom, se poate merge direct pe secvențierea întregului genom (WGS), care poate fi făcută de primă intenție, pentru a evita testările genetice multiple. Când medicul bănuiește că lipsește toată gena, alege un test care vede porțiunile mari lipsă, de exemplu microarray-ul cromozomial.

Ce poate arăta rezultatul

Rezultatul poate fi pozitiv, negativ sau incert:

• Pozitiv în NF1: confirmă neurofibromatoza de tip 1, împreună cu un semn caracteristic.
• Pozitiv în SPRED1: poate confirma sindromul Legius, cu pete café-au-lait, dar fără complicațiile descrise în NF1.
• Pozitiv în NF2, LZTR1 sau SMARCB1: orientează spre schwannomatoză și spre programul de imagistică potrivit.
• Variantă cu semnificație incertă: o modificare despre care nu se știe încă dacă are vreun efect. Nu se folosește singură pentru decizii, iar cu timpul poate fi reclasificată.
• Negativ: în genele analizate nu s-a găsit o cauză, ceea ce nu exclude boala. Diagnosticul clinic rămâne valabil dacă sunt îndeplinite criteriile.

Lipsa întregii gene (microdeleția NF1), găsită, potrivit GeneReviews, la 5–11% dintre persoanele cu NF1, se asociază cu o formă mai severă, de aceea cere o urmărire mai atentă.

După rezultat, medicul genetician îți explică semnificația lui, pașii următori de investigare sau monitorizare, inclusiv dacă sunt necesare alte teste genetice și, mai ales, dacă sunt necesare anumite terapii. Poți citi mai multe detalii în articolul despre ce înseamnă un rezultat genetic pozitiv.

Ce nu poate arăta testul

De obicei, testul nu spune cât de severă va fi boala: aceeași variantă se poate manifesta diferit în aceeași familie. Testul pe ADN găsește varianta la cei mai mulți, dar nu la toți: unele variante se văd mai bine prin analiza ARN, o opțiune pe care medicul genetician o poate discuta cu tine la consultație. Panelul din catalog vede porțiunile mari lipsă sau în plus doar în parte, iar formele în mozaic pot lipsi din proba de sânge.

Un rezultat negativ nu oprește controalele, care se fac la toate persoanele cu NF1. Toate testele genetice de diagnostic se interpretează în context clinic. Dacă suspiciunea rămâne după un rezultat negativ, pasul următor îl alegem împreună, la consultație: la suspiciunea unui mozaic, testarea unei probe din pată sau din tumoră; altfel, de regulă, secvențierea întregului genom (WGS).

Urmărirea și tratamentul

Ghidul european ERN GENTURIS (2023) recomandă urmărirea la medici cu experiență în NF1, iar deciziile despre tratament se discută într-o echipă cu mai multe specialități.

Controalele regulate

Ghidul recomandă o evaluare clinică cel puțin o dată pe an până la 10 ani, cel puțin o dată la doi ani după 10 ani și cel puțin o dată la trei ani la adult. Până la 8 ani, examinarea la oftalmolog se repetă cel puțin o dată pe an, iar după 8 ani vederea se verifică anual până la vârsta adultă.

La copil se urmăresc și dezvoltarea, creșterea și coloana. Tensiunea arterială se măsoară la controale, iar o tensiune mare fără altă explicație se investighează. La un copil fără simptome, RMN-ul creierului nu se face de rutină.

La trecerea spre vârsta adultă, ghidul recomandă un RMN al întregului corp, care arată câte neurofibroame există în interiorul corpului. La femeile cu NF1, riscul de cancer de sân este mai mare între 30 și 50 de ani, de aceea ghidul recomandă un RMN mamar anual de la 30 la 50 de ani (ori mamografia, dacă RMN-ul nu e disponibil); după 50 de ani, screeningul urmează recomandările pentru populația generală.

Semnele pentru care merită să mergi mai repede la medic

La o parte dintre persoanele cu NF1, un neurofibrom plexiform se poate transforma într-o tumoră malignă a tecii nervilor (MPNST), de obicei între 20 și 40 de ani. Mergi repede la medicul care te urmărește dacă observi:

• o durere nouă și persistentă, care te trezește noaptea sau care e greu de controlat;
• un neurofibrom care crește repede sau care devine dintr-odată tare;
• o slăbiciune sau o amorțeală nouă ori probleme noi la urinat, la înghițit sau la respirat;
• la copil, scăderea vederii, un ochi care iese în afară, un strabism nou sau semne de pubertate foarte devreme;
• dureri de cap noi sau neobișnuite ori crize noi.

Tratamentele, la medicii care urmăresc NF1

Nu există încă un tratament care să vindece NF1, dar multe dintre manifestările ei se tratează. Neurofibroamele din piele care deranjează se pot îndepărta chirurgical. Pentru unele neurofibroame plexiforme care dau simptome și nu pot fi operate există medicamente țintite (inhibitori MEK), care la mulți pacienți micșorează tumora și simptomele. Dacă un astfel de tratament e potrivit decide echipa care urmărește boala. Ghidul recomandă și sprijin psihologic pentru persoană și familie.

Sprijinul pentru învățare nu așteaptă rezultatul genetic

Evaluarea dezvoltării face parte din controalele copilului, iar dificultățile de învățare se pot sprijini prin intervenții educaționale potrivite copilului. La copiii cu ADHD, tratamentul stabilit de medicul specialist ajută adesea. Sprijinul și controalele încep odată cu diagnosticul clinic, cu sau fără testul genetic, iar căutarea cauzei genetice merge în paralel. Poți citi mai multe detalii în articolul despre testul genetic la copil.

Familia: părinții, frații și o sarcină viitoare

De ce se examinează și părinții

Când un copil are NF1, se recomandă examinarea atentă a ambilor părinți, inclusiv la oftalmolog, pentru că un părinte poate avea o formă ușoară sau în mozaic, care a trecut neobservată. Un istoric familial care pare negativ se confirmă doar după această examinare. Dacă varianta copilului e cunoscută, părinții pot face testul țintit pentru varianta din familie.

Frații și copiii unei persoane cu NF1

Dacă unul dintre părinți are NF1, fiecare frate al copilului are o șansă de 50% să aibă boala. Dacă niciun părinte nu are semne după o examinare atentă, riscul pentru frați e mic, dar puțin mai mare decât în populație, pentru că varianta poate exista în celulele reproductive ale unui părinte.

Conform Societății Europene de Genetică Umană (ESHG), un copil fără simptome se testează când prevenția sau tratamentul pot începe în copilărie. La NF1, controalele încep din copilărie, iar decizia se ia individual, la consultație. Poți citi mai multe detalii în articolul despre testarea genetică în cascadă.

Sarcina, când mama are NF1

Cele mai multe sarcini la femeile cu NF1 decurg normal. Tensiunea mare, nașterea înainte de termen sau nașterea prin cezariană sunt totuși mai frecvente decât în general, de aceea e util ca medicul care urmărește sarcina să știe de diagnostic. Neurofibroamele pot crește în sarcină, dar pe termen lung volumul lor nu pare să rămână mai mare.

Testele prenatale, când varianta din familie e cunoscută

După ce varianta a fost găsită la persoana diagnosticată, se pot face testele prenatale și testarea embrionilor înainte de transfer (testarea genetică preimplantare). Momentul potrivit pentru această discuție este înaintea sarcinii. Testul arată dacă fătul a moștenit varianta, dar nu cât de severă va fi boala, iar ecografia nu arată, în cele mai multe cazuri, dacă fătul are NF1. Decizia de a face aceste teste este personală. La consultație se discută riscul transmiterii și testele prenatale potrivite. Poți citi mai multe detalii despre proceduri în articolul NIPT sau amniocenteză?

Următorul pas: copilul are pete café-au-lait sau un diagnostic de NF1? Programează o consultație de genetică medicală: medicul genetician se uită la semnele copilului, la investigațiile făcute și la familie și îți spune dacă testul genetic ajută acum sau mai târziu. Despre test găsești mai multe pe pagina panelului genetic pentru neurofibromatoza de tip 1 și afecțiunile înrudite. Consultația dinainte de test costă 420 de lei și o plătești după consultație; dacă faci apoi testul prin Helixomic, suma se scade din prețul lui. Consultația de interpretare e inclusă în prețul testului.

Referințe

1. Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation. Genet Med. 2021;23(8):1506-1513. https://doi.org/10.1038/s41436-021-01170-5
2. Carton C, Evans DG, Blanco I, et al. ERN GENTURIS tumour surveillance guidelines for individuals with neurofibromatosis type 1. EClinicalMedicine. 2023;56:101818. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2022.101818
3. Friedman JM. Neurofibromatosis 1. GeneReviews. 1998, ultima revizie 2025. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1109/
4. European Society of Human Genetics. Genetic testing in asymptomatic minors: recommendations of the European Society of Human Genetics. Eur J Hum Genet. 2009;17(6):720-721. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2947109/
5. Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med. 2022;24(9):1967-1977. https://doi.org/10.1016/j.gim.2022.05.007