Rezultat negativ la exom sau genom: ce înseamnă și ce urmează

Ai așteptat săptămâni rezultatul unui exom sau al unui genom, iar raportul spune „negativ”. Simptomele sunt însă tot acolo: la copil, întârzierea în dezvoltare sau crizele; la adult, o boală pe care încă nu a numit-o nimeni. E firesc să te întrebi ce mai poți face după anii de investigații în orb.

Pe scurt

Ai un rezultat genetic fără diagnostic, dar suspiciunea unei cauze genetice rămâne. Testul făcut este, de obicei, un genom, un exom sau un panel de gene. Un rezultat negativ nu exclude o cauză genetică: înseamnă că, prin metoda folosită, nu s-a găsit o cauză genetică interpretabilă.

Pasul următor depinde de test:

• După un exom (WES) negativ: recomandarea dr. Anca Neacșu este de obicei secvențierea întregului genom (WGS), de preferat în trio
• După un genom negativ: de obicei se discută reinterpretarea datelor brute, după 1–2 ani sau mai devreme, dacă apar semne noi ori un diagnostic în familie
• Acolo unde genomul nu vede bine, de exemplu la secvențele repetate: întâi se face un test țintit, iar genomul urmează dacă acesta iese negativ

Împreună cu medicul genetician vei decide dacă este necesară continuarea cu alte teste genetice sau reinterpretarea datelor brute obținute în urma testării din trecut. Intervenția și tratamentul încep cu sau fără diagnosticul genetic.

Ce înseamnă un rezultat negativ

Negativ, incert sau pozitiv

Rezultatul unui exom sau al unui genom poate fi pozitiv, negativ sau neconcludent, atunci când se raportează o variantă cu semnificație clinică incertă.

• Pozitiv: s-a găsit o variantă patogenă sau probabil patogenă care explică semnele
• Negativ: cu metoda folosită nu s-a găsit o cauză genetică interpretabilă
• Neconcludent: s-a găsit o variantă cu semnificație incertă (VUS), o modificare despre care nu se știe încă dacă produce boală; cu timpul, multe VUS sunt reclasificate, majoritatea ca variante probabil benigne

Conform Colegiului American de Genetică Medicală și Genomică (ACMG) și Asociației de Patologie Moleculară (2015), o variantă cu semnificație incertă nu se folosește în deciziile medicale.

„Negativ” se referă la raportul de diagnostic, cel care răspunde la motivul testării. Descoperirile incidentale (lista ACMG) și statutul de purtător sunt rapoarte separate, raportate doar dacă le alegi la consimțământ, după consiliere; la un copil, aleg părinții. Dacă raportul e în limba engleză, medicul genetician ți-l explică în română, la consultație.

De ce un rezultat negativ nu exclude o cauză genetică

Explicațiile pot fi mai multe:

• nu există o variantă pe care tehnologia folosită să o poată detecta
• există o variantă care nu poate fi încă interpretată
• varianta se află într-o regiune greu de analizat
• cauza genetică nu este cunoscută încă
• la unele afecțiuni, cum e tulburarea din spectrul autist, contribuția genetică poate fi poligenică, adică ține de mai multe gene

Un rezultat negativ nu înseamnă capătul drumului în căutarea unui diagnostic, deși un diagnostic genetic nu se poate stabili în toate cazurile, nici cu genomul.

De ce un exom sau un genom poate ieși negativ

Ce nu citește exomul

Exomul citește porțiunile genelor care codifică proteine, aproximativ 1–2% din ADN, iar delețiile și duplicațiile mai mari le vede doar în parte. Majoritatea variantelor din afara exonilor pot scăpa. Exomul nu detectează nici translocațiile și alte rearanjamente echilibrate, cum sunt inversiile. Expansiunile de repetiții (de exemplu în sindromul X fragil), modificările de metilare și mozaicismul de nivel scăzut, adică o variantă prezentă doar într-o parte din celule, cer teste dedicate.

Genomul citește și regiunile necodante din interiorul genelor sau dintre gene, pe care exomul nu le analizează. Poți citi mai multe detalii în articolul despre secvențierea întregului genom (WGS).

Ce vede greu și genomul

Analiza genomului acoperă aproximativ 98% din genom; câteva zone foarte repetitive rămân greu de citit cu tehnologia actuală. Genomul are și alte limite:

• Metilarea: modificările semnalelor chimice care pornesc sau opresc genele, ca în sindroamele Prader-Willi sau Angelman, cer teste dedicate
• Expansiunile de repetiții: genomul determină greu dimensiunea exactă a unei expansiuni, de aceea sindromul X fragil se testează separat, cu un test dedicat
• Mozaicismul de nivel scăzut: rămâne o limită importantă a secvențierii clinice a genomului
• Variantele dintr-un singur țesut: pot lipsi din proba de sânge; la o suspiciune de boală mitocondrială, uneori e nevoie de analiza altui țesut

Toate testele genetice de diagnostic se interpretează în context clinic.

Ce nu se știe încă

Uneori cauza e într-o genă încă necunoscută. Genetica avansează repede: în fiecare an se descriu gene noi legate de boli, iar variante considerate incerte sunt reclasificate pe măsură ce apar dovezi. Conform ACMG (2019), clasificarea variantelor rămâne un proces dinamic.

Ce urmează după un rezultat negativ

După un exom (WES) negativ: genomul, de preferat în trio

Ghidul ACMG din 2021 recomandă cu tărie ca exomul sau genomul să fie luate în considerare ca test de primă sau de a doua intenție la copiii cu malformații congenitale apărute înainte de un an sau cu întârziere în dezvoltare ori dizabilitate intelectuală apărute înainte de 18 ani. Ghidul pune exomul și genomul pe același loc. Conform Academiei Americane de Pediatrie (AAP, 2025), genomul are o rată de diagnostic cu aproximativ 10–20% mai mare decât exomul.

După un exom negativ, recomandarea dr. Anca Neacșu este de obicei secvențierea întregului genom (WGS), de preferat în trio, pentru că genomul vede modificări pe care exomul nu le vede. Într-un studiu pe familii rămase fără diagnostic după un exom, genomul a pus diagnosticul la 34% dintre ele (13 din 38); chiar și după reanaliza exomului, 19% dintre familiile rămase au avut un diagnostic găsit doar de genom (Ewans și colaboratorii, 2022).

Reinterpretarea exomului nu este, de obicei, primul pas. Se discută la consultație, de exemplu când au apărut simptome noi sau când ai datele brute ale unui exom fără o interpretare clinică completă. Conform ACMG (2019), pe măsură ce tehnologia și cunoștințele avansează, retestarea cu metode noi poate fi preferabilă reanalizei. Dacă un exom reinterpretat iese tot negativ, urmează genomul, de preferat în trio.

Genomul se poate face și cu analiză ARN (transcriptomică), care poate lămuri o variantă cu semnificație incertă; pachetele pentru secvențierea întregului genom (WGS) sunt pe pagina testului.

Trio, duo sau doar pacientul

Trio-ul, adică testarea copilului împreună cu ambii părinți, se alege pentru creșterea șansei de diagnostic prin comparația cu părinții și identificarea variantelor genetice de novo, apărute pentru prima dată la copil. Alegerea se face împreună cu familia, după consiliere, iar trio are întotdeauna o șansă puțin mai mare de diagnostic. Se poate începe și doar cu copilul, iar părinții se testează după, dacă trebuie clarificată o variantă cu semnificație incertă sau dacă rezultatul e negativ.

La adult, genomul trio crește și el șansa de diagnostic, dar se face mai rar, mai ales pentru că părinții nu sunt disponibili întotdeauna. Duo-ul se alege când ambele persoane sunt afectate similar sau pentru creșterea șansei de diagnostic prin comparația cu o rudă sănătoasă; pot fi, de exemplu, doi frați. Poți citi mai multe detalii în articolul despre testul genetic trio.

După un genom negativ: reinterpretarea datelor brute

Când datele există, nu este necesară o nouă testare, ci doar o reinterpretare a datelor deja obținute, fără o nouă recoltare. Reanaliza oferă o șansă nouă la diagnostic: conform unei meta-analize din 2022, reanaliza datelor de secvențiere a adus un diagnostic nou la aproximativ 1 din 10 pacienți care nu aveau unul.

Conform AAP, la copiii cu întârziere globală în dezvoltare sau dizabilitate intelectuală, un exom sau un genom negativ poate fi reanalizat la 1–2 ani după testul inițial. Momentul îl stabilești cu medicul genetician, pentru că studiile nu au stabilit încă un interval optim.

Pentru reinterpretarea datelor de genom trimiți raportul sau fișierele de date, iar raportul reinterpretării vine de obicei în 20 de zile lucrătoare de la primirea datelor complete. Dacă genomul fără analiză ARN s-a făcut prin Helixomic, în primele 12 luni după rezultat datele pot fi reanalizate de două ori, fără cost suplimentar.

După un panel de gene negativ

Un panel analizează doar un grup de gene alese dinainte. După un panel de gene negativ, recomandarea e tot genomul, dacă suspiciunea de cauză genetică se menține, inclusiv la copilul cu crize. La cancerul ereditar, dacă testul extins, cu mai multe gene, iese negativ, pasul următor discutat este genomul. La o boală neurologică apărută la vârsta adultă, pasul următor se stabilește la consultație.

Când întâi se face un test țintit

Unele modificări se caută mai bine cu un test dedicat, iar genomul urmează după ce testele țintite ies negative. Și recomandările europene din 2022 pentru secvențierea genomului în bolile rare (EuroGentest și proiectul Solve-RD) notează că testele genetice clasice pot preceda genomul.

• Sindromul X fragil: testul dedicat urmărește atât creșterea numărului de repetiții CGG din gena FMR1, cât și metilarea genei
• Modificările de metilare: analiza metilării, țintită sau la nivelul genomului, poate detecta aceste modificări
• O variantă deja cunoscută în familie: analiza Sanger citește doar locul din ADN în care se află varianta găsită la o rudă
• Alte suspiciuni: pot veni întâi dozări enzimatice, electroforeza hemoglobinelor sau alte analize biochimice

Ce observăm în practica clinică

„Nu orice copil are nevoie de 50 de teste genetice diferite. Ideal este să existe o strategie”, spune dr. Anca Neacșu. În practică, adăugarea WGS a rezolvat cazuri care au rămas misterioase după secvențierea exomului și analiza cariotipului molecular.

Consultația de genetică medicală după un rezultat negativ

Ce e util să ai la consultație

La consultație, medicul genetician discută istoricul tău sau al copilului și al familiei și citește scrisorile medicale, analizele și testele genetice de până acum. E util să ai la îndemână raportul și dosarul medical, pentru că descrierea simptomelor influențează direct interpretarea. Dacă ai doar raportul, medicul îți spune dacă e nevoie și de fișierele brute; acestea se cer laboratorului care a făcut testul.

Contează și semnele noi sau diagnosticele genetice apărute între timp în familie, pentru că pot schimba interpretarea.

Ce îți explică medicul genetician

Pentru rezultatul pe care îl ai, medicul genetician îți explică semnificația lui, pașii următori de investigare sau monitorizare, inclusiv dacă sunt necesare alte teste genetice și, mai ales, dacă sunt necesare anumite terapii. Dacă se găsește o cauză, familia află mai multe informații despre evoluția probabilă, alte riscuri de sănătate posibile și riscul pentru viitorii copii.

Consultațiile se fac online, din țară sau din străinătate; pentru un copil, de obicei recomandăm consultația față în față. Poți citi mai multe detalii în ghidul Test genetic la copil: ce este și cum se face.

Terapiile nu așteaptă diagnosticul genetic

La autism, întârziere în dezvoltare sau epilepsie, intervenția și tratamentul încep cu sau fără diagnosticul genetic, iar căutarea cauzei merge în paralel. Dacă iei un tratament, orice schimbare e bine să o faci împreună cu medicul curant.

Următorul pas: programează o consultație de genetică medicală: medicul genetician citește raportul tău împreună cu istoricul și decide cu tine dacă urmează genomul, o reinterpretare a datelor brute sau un test țintit. Despre test găsești mai multe pe pagina Analiza WGS: secvențierea întregului genom. Consultația dinainte de test costă 420 de lei și o plătești după consultație; dacă faci apoi testul prin Helixomic, suma se scade din prețul lui. Consultația de interpretare e inclusă în prețul testului.

Referințe

1. Manickam K, et al. Exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability: an evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23:2029-2037. https://doi.org/10.1038/s41436-021-01242-6
2. Rodan LH, Stoler J, Chen E, Geleske T; AAP Council on Genetics. Genetic Evaluation of the Child With Intellectual Disability or Global Developmental Delay: Clinical Report. Pediatrics. 2025;156(1):e2025072219. https://doi.org/10.1542/peds.2025-072219
3. Deignan JL, et al. Points to consider in the reevaluation and reanalysis of genomic test results: a statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2019;21(6):1267-1270. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6559819/
4. Souche E, et al. Recommendations for whole genome sequencing in diagnostics for rare diseases. Eur J Hum Genet. 2022;30(9):1017-1021. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9437083/
5. Ewans LJ, et al. Whole exome and genome sequencing in mendelian disorders: a diagnostic and health economic analysis. Eur J Hum Genet. 2022;30:1121-1131. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9553973/
6. Dai P, et al. Recommendations for next generation sequencing data reanalysis of unsolved cases with suspected Mendelian disorders: a systematic review and meta-analysis. Genet Med. 2022;24(8):1618-1629. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35550369/
7. Wortmann SB, et al. How to proceed after „negative” exome: a review on genetic diagnostics, limitations, challenges, and emerging new multiomics techniques. J Inherit Metab Dis. 2022;45(4):663-681. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9539960/
8. Richards S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-424. https://doi.org/10.1038/gim.2015.30