Scleroza laterală amiotrofică (SLA): când e genetică și ce teste există

Pe scurt: scleroza laterală amiotrofică și genele

Scleroza laterală amiotrofică (SLA) este o boală în care neuronii care comandă mușchii se pierd treptat, iar forța mușchilor scade. La cele mai multe persoane cu SLA nu se găsește o cauză genetică. Conform GeneReviews, aproximativ 10–15% dintre persoanele cu SLA au o formă genetică, adică boala lor este cauzată de o modificare într-o genă cunoscută, chiar și atunci când nimeni altcineva din familie nu a fost afectat. Genele implicate cel mai des sunt C9orf72, SOD1, FUS și TARDBP, iar unele dintre ele pot cauza și o demență care schimbă mai ales comportamentul și limbajul. Ghidul de consens din 2023 privind testarea genetică în SLA propune ca testarea genetică să fie oferită tuturor persoanelor cu SLA, cu consiliere genetică înainte și după test. Un rezultat poate conta pentru tratament, pentru studiile clinice și pentru rude. Diagnosticul și tratamentul SLA rămân la medicul neurolog.

Ce este scleroza laterală amiotrofică (SLA)

În SLA se pierd treptat neuronii motori, celulele nervoase din creier și din măduva spinării care transmit comanda de mișcare către mușchi. Mușchii slăbesc și se subțiază, iar sensibilitatea rămâne de obicei neafectată. SLA este cea mai frecventă formă de boală a neuronului motor.

Primele semne sunt de obicei slăbiciunea unei mâini sau a unui picior, de exemplu poticnirea la mers ori o strânsoare slabă, sau dificultăți de vorbire și de înghițire. Pot apărea și crampe sau zvâcniri fine ale mușchilor (fasciculații). Boala începe în medie în jurul vârstei de 55 de ani la bărbați și la mijlocul anilor 60 la femei, iar formele genetice tind să înceapă mai devreme. Unele persoane cu SLA au și schimbări ale gândirii sau ale comportamentului, iar, conform ghidului EAN, aproximativ 10% au la diagnostic și o demență frontotemporală.

Diagnosticul îl pune medicul neurolog, pe baza examinării și a testului electric al nervilor și mușchilor (electromiografia), după ce exclude alte boli care pot semăna, printre care și scleroza multiplă. Un test genetic nu pune singur diagnosticul de SLA. Unele boli genetice pot semăna cu SLA, de exemplu paraplegiile spastice ereditare sau neuropatiile motorii ereditare, înrudite cu boala Charcot-Marie-Tooth. Spre deosebire de distrofiile musculare, în SLA mușchii slăbesc pentru că se pierd neuronii care îi comandă. Evoluția diferă mult de la o persoană la alta.

Este SLA ereditară?

SLA familială și SLA sporadică

Conform GeneReviews, aproximativ 10% dintre persoanele cu SLA au cel puțin încă o rudă cu SLA; vorbim atunci de SLA familială. Cazurile fără alte rude afectate au fost numite mult timp SLA sporadică. Împărțirea aceasta nu spune însă dacă boala are o cauză genetică: o formă genetică înseamnă o modificare într-o genă cunoscută, indiferent de istoricul familial. Genele cunoscute explică cel puțin jumătate din cazurile din familiile cu mai multe rude afectate.

Aproape toate formele genetice cu debut la vârsta adultă se transmit dominant: e suficientă o singură copie modificată a genei, iar fiecare copil al unui purtător are o șansă de 50% să moștenească varianta, deși nu toți purtătorii fac boala.

O cauză genetică poate exista și fără alte cazuri în familie

Un istoric familial fără SLA poate avea mai multe explicații: un părinte purtător nu a făcut boala, a murit înainte de vârsta la care ar fi apărut sau a avut alt diagnostic, cum ar fi o demență sau o boală a oaselor numită boala Paget. Un istoric familial aparent negativ nu poate fi confirmat fără testarea genetică a părinților. Expansiunea din gena C9orf72, descrisă mai jos, se găsește la 3–7% dintre persoanele cu SLA fără istoric familial.

Genele care pot cauza SLA

C9orf72: cea mai frecventă cauză genetică

În gena C9orf72 există o secvență de șase „litere” ale ADN-ului, GGGGCC, repetată de un anumit număr de ori. Când se repetă de prea multe ori (expansiune), poate cauza boala. Expansiunea C9orf72 este cea mai frecventă cauză genetică a SLA și, conform GeneReviews, se găsește la 39–45% dintre persoanele cu SLA și istoric familial. Aceeași expansiune poate cauza SLA, demență frontotemporală sau ambele, chiar în aceeași familie. Riscul ca boala să apară crește cu vârsta, iar unii purtători nu au simptome nici la vârste foarte înaintate.

Expansiunea se caută cu un test separat: panelurile de secvențiere și exomul nu o pot detecta, iar genomul nu o detectează fiabil. Poți citi mai multe detalii despre testele dedicate expansiunilor în articolul despre ataxie.

SOD1, TARDBP și FUS

SOD1 este a doua cauză genetică a SLA ca frecvență. Conform Agenției Europene a Medicamentului (EMA), SLA cauzată de o variantă în SOD1 reprezintă aproximativ 2% din cazurile de SLA; pentru ea există un tratament țintit, descris mai jos. Formele legate de FUS încep, în medie, mai devreme decât cele legate de SOD1 sau de C9orf72, iar variantele în TARDBP sunt mai rare. Toate trei se transmit de obicei dominant.

SLA și demența frontotemporală în aceeași familie

Demența frontotemporală schimbă mai ales comportamentul, personalitatea și limbajul. Aceleași gene, în primul rând C9orf72, dar și TARDBP și altele, pot cauza SLA la o persoană și demență frontotemporală la o rudă. De aceea, la consultație, medicul genetician construiește arborele familiei pe trei generații și întreabă de rudele cu demență, cu schimbări de comportament, cu boli psihiatrice sau cu simptome asemănătoare bolii Parkinson.

Cui i se oferă testarea genetică

Ce spun recomandările actuale

Conform ghidului de consens din 2023 privind testarea genetică în SLA, testarea se recomandă să fie oferită tuturor persoanelor cu SLA, cel puțin pentru C9orf72, SOD1, FUS și TARDBP. Același ghid recomandă consiliere genetică pentru toate persoanele cu SLA, înainte de test, și o discuție a rezultatului după test. Ghidul EAN din 2024 nu face recomandări despre testarea genetică, dar notează că, odată cu tratamentele pentru unele forme genetice, crește consensul ca testarea să fie oferită rapid tuturor persoanelor cu SLA. Decizia de a face testul îți aparține, iar dacă și când are rost pentru tine se discută la consultație.

Când o cauză genetică e mai probabilă

O cauză genetică e mai probabilă când una sau mai multe rude au avut SLA ori demență frontotemporală, când SLA apare împreună cu semne de demență frontotemporală sau când boala începe la o vârstă tânără. Chiar și fără aceste semne, o formă genetică rămâne posibilă.

Ce test genetic se alege

Primul test se alege la consultație

Testul se alege împreună cu medicul genetician, după evaluarea genetică. Conform GeneReviews, un panel de gene care cuprinde cele patru gene frecvente poate descoperi cauza genetică și dă mai puține variante cu semnificație incertă în gene care nu explică boala. Medicul propune, după tablou și după familie:

• SLA, cu sau fără rude afectate: panelul genetic pentru scleroza laterală amiotrofică, care caută întâi expansiunea din gena C9orf72, apoi 32 de gene, printre care SOD1, FUS și TARDBP;
• o boală neurologică progresivă al cărei tablou nu indică clar un singur grup de boli: panelul genetic pentru boli neurodegenerative, care caută separat și expansiunea din gena C9orf72;
• SLA sau demență frontotemporală, când medicul se gândește întâi la expansiune, de exemplu într-o familie cu ambele boli: analiza expansiunii din gena C9orf72.

Medicul poate alege și secvențierea întregului genom (WGS), care nu cere să știi dinainte ce genă e implicată; expansiunea din C9orf72 se caută însă întâi printr-un test țintit. Testarea începe, ideal, cu persoana din familie care are boala. Dacă soliciți un test direct de pe pagina lui, medicul genetician îl confirmă sau îl schimbă înainte de recoltare. Toate testele pentru boli neurologice și neuromusculare sunt în catalog.

Ce nu poate arăta testul

Un rezultat negativ nu exclude o cauză genetică încă necunoscută. O variantă cu semnificație incertă nu se folosește pentru decizii medicale până se lămurește și poate fi reclasificată cu timpul; despre asta poți citi în articolul despre raportul testului genetic. La un purtător, testul nu spune dacă și când va apărea boala, nici dacă va fi SLA, demență frontotemporală sau ambele. Toate testele genetice de diagnostic se interpretează în context clinic. Dacă rezultatul e negativ și suspiciunea rămâne, pasul următor îl stabilim împreună, la consultație.

Ce schimbă un rezultat pozitiv pentru persoana cu SLA

SLA cu o variantă în SOD1: un tratament țintit autorizat în UE

Pentru SLA cauzată de o variantă în gena SOD1 există un medicament care scade cantitatea de proteină SOD1: tofersen, o secvență scurtă care se leagă de mesajul genei (un oligonucleotid antisens). Conform EMA, medicamentul a fost autorizat în Uniunea Europeană pe 29 mai 2024, în circumstanțe excepționale, pentru că raritatea bolii nu a permis obținerea unor date complete. Se administrează prin injecție în lichidul din jurul măduvei spinării, iar tratamentul îl începe doar un medic cu experiență în SLA. Ghidul EAN din 2024 recomandă ca acest tratament să fie oferit ca primă opțiune persoanelor cu SLA progresivă cauzată de o variantă în SOD1, după discutarea efectelor adverse grave posibile, și notează că s-ar putea să nu fie disponibil în toate țările. Accesul la el se discută cu medicul neurolog.

Studiile clinice pentru alte forme genetice

După un rezultat pozitiv, consilierea de după test include și informații despre studiile clinice și observaționale potrivite. Pentru unele alte forme genetice, de exemplu cele cauzate de variante în FUS, tratamentele țintite sunt încă studiate în studii clinice. Dacă un studiu ți se potrivește, discuți cu medicul neurolog.

Îngrijirea rămâne la medicul neurolog

Îngrijirea în echipă, în jurul medicului neurolog, cu kinetoterapeut, logoped, nutriționist și psiholog, continuă cu sau fără un diagnostic genetic, iar căutarea cauzei merge în paralel. Medicul curant decide orice modificare de tratament. După rezultat, medicul genetician îți explică semnificația lui, pașii următori de investigare sau monitorizare, inclusiv dacă sunt necesare alte teste genetice și, mai ales, dacă sunt necesare anumite terapii.

Ce înseamnă rezultatul pentru rude

Testul predictiv pentru rudele adulte

După ce varianta a fost găsită la ruda cu SLA, rudele adulte fără simptome pot afla printr-un test predictiv dacă au moștenit-o. Testul caută doar ce s-a găsit în familie: pentru C9orf72, analiza expansiunii din gena C9orf72; pentru o variantă în SOD1, TARDBP sau FUS, testul țintit pentru varianta găsită în familie. Dacă persoana afectată nu mai este disponibilă pentru testare, se pornește de la ADN-ul păstrat de la ea, când există. Fără o variantă cunoscută în familie, un test făcut doar rudei sănătoase riscă un rezultat neinformativ.

Recomandările pentru testul predictiv în SLA s-au sprijinit în parte pe experiența din boala Huntington. Testul este o alegere personală, făcută cu consiliere genetică, iar înainte de el se discută consecințele posibile, inclusiv cele sociale, și urmărirea de după un rezultat pozitiv. După rezultat, oricare ar fi el, sprijinul se potrivește nevoilor fiecăruia, pentru că și cine află că nu a moștenit varianta poate trece prin emoții puternice. Decizia se poate amâna oricând, iar printre opțiuni este și aceea de a nu face testul deocamdată. Dacă vestea sau așteptarea devin greu de dus, sprijinul unui psiholog sau al unui psihiatru ajută. În afara studiilor clinice, tratamentele țintite nu se recomandă purtătorilor fără simptome.

Poți citi mai multe detalii în articolele despre testarea în cascadă și despre rezultatul pozitiv la un test genetic.

Copiii fără simptome

Conform Societății Europene de Genetică Umană (ESHG), testarea predictivă a unui copil pentru o boală care începe la vârsta adultă se face doar dacă prevenția poate începe înainte de vârsta adultă. Pentru SLA nu e cazul, așa că testul se amână, de regulă, până când copilul poate decide singur, ca adult. Într-o familie cu SLA confirmată genetic, o persoană care are simptome poate fi testată la orice vârstă.

Planificarea unei sarcini

Momentul potrivit pentru discuția despre riscul copiilor și despre testele posibile este înainte de sarcină. Când expansiunea C9orf72 a fost găsită la o rudă afectată, sunt posibile diagnosticul prenatal și testarea genetică a embrionilor la fertilizarea in vitro (FIV). Ce înseamnă fiecare opțiune pentru voi și pentru copil se discută la consultația de genetică medicală și cu medicul obstetrician, iar pentru FIV, cu clinica de fertilizare in vitro, unde de obicei lucrează și geneticieni pentru consiliere. Decizia vă aparține.

Următorul pas: ai SLA sau o rudă cu SLA? Programează o consultație de genetică medicală: medicul genetician se uită la istoricul familiei și la ce s-a confirmat deja la ruda cu SLA, îți spune dacă un test genetic are sens și care, iar după rezultat îți explică ce înseamnă pentru tine și pentru rude. Poți vedea și panelul genetic pentru scleroza laterală amiotrofică și toate testele pentru boli neurologice și neuromusculare. Consultația dinainte de test costă 420 de lei și o plătești după consultație; dacă faci apoi testul prin Helixomic, suma se scade din prețul lui. Consultația de interpretare e inclusă în prețul testului.

Referințe

1. Roggenbuck J, Eubank BHF, Wright J, et al. Evidence-based consensus guidelines for ALS genetic testing and counseling. Ann Clin Transl Neurol. 2023;10(11):2074-2091. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10646996/
2. Van Damme P, Al-Chalabi A, Andersen PM, et al. European Academy of Neurology (EAN) guideline on the management of amyotrophic lateral sclerosis in collaboration with European Reference Network for Neuromuscular Diseases (ERN EURO-NMD). Eur J Neurol. 2024;31(6):e16264. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11235832/
3. Siddique N, Siddique T. Amyotrophic Lateral Sclerosis Overview. GeneReviews. 2001, actualizat 2023. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1450/
4. Gossye H, Engelborghs S, Van Broeckhoven C, van der Zee J. C9orf72 Frontotemporal Dementia and/or Amyotrophic Lateral Sclerosis. GeneReviews. 2015, actualizat 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK268647/
5. European Medicines Agency. Qalsody (tofersen): European public assessment report (EPAR). https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/qalsody
6. Benatar M, Heiman-Patterson T, Cooley A, et al. Guidance for clinical management of pathogenic variant carriers at elevated genetic risk for ALS/FTD. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2025;96(3):209-218. doi:10.1136/jnnp-2024-334339. https://eprints.whiterose.ac.uk/220382/1/jnnp-2024-334339.full.pdf
7. Benatar M, Stanislaw C, Reyes E, et al. Presymptomatic ALS genetic counseling and testing: experience and recommendations. Neurology. 2016;86(24):2295-2302. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4909562/
8. European Society of Human Genetics. Genetic testing in asymptomatic minors: recommendations of the European Society of Human Genetics. Eur J Hum Genet. 2009;17(6):720-721. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2947109/