Sindromul Lynch: ce este, ce cancere apar, testarea genetică și supravegherea

Poate pe raportul unei tumori de colon sau de endometru scrie „MSI-H”, o rudă are o mutație într-o genă Lynch ori în familie s-au adunat cancere de colon și de uter. Mai departe vom discuta ce înseamnă sindromul Lynch, cum se confirmă și ce urmează pentru tine și pentru familia ta.

Pe scurt: ce este sindromul Lynch

Sindromul Lynch este o predispoziție moștenită la cancer. O mutație cu care te-ai născut, într-una dintre genele care repară greșelile de copiere ale ADN-ului, crește riscul de cancer colorectal și de endometru (mucoasa uterului), dar și al altor cancere. Conform ghidului european pentru sindromul Lynch (EHTG–ESCP, 2021), este cea mai frecventă predispoziție genetică pentru cancerul ereditar și rămâne subdiagnosticată.

Riscul diferă de la o genă la alta și nu înseamnă certitudine: unele persoane cu sindrom Lynch nu fac niciodată cancer. Diagnosticul se pune printr-un test genetic, iar drumul poate începe cu analiza genetică a tumorii. În supraveghere, cancerele se depistează mai devreme. Fiecare copil al unui purtător are o șansă de 50% să moștenească mutația, iar rudele pot face un test țintit pentru mutația din familie. Ce test are sens se stabilește la o consultație de genetică medicală, înainte de testare.

Ce este sindromul Lynch

Sindromul Lynch e cauzat de o mutație (variantă patogenă) moștenită într-una dintre cele patru gene MMR, de reparare a nepotrivirilor ADN: MLH1, MSH2, MSH6 și PMS2.

Genele sindromului Lynch: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 și EPCAM

Genele MMR fac proteinele care corectează greșelile apărute când celula își copiază ADN-ul. Fiecare genă există în două copii, una de la fiecare părinte. În sindromul Lynch, una dintre copii nu funcționează încă de la naștere, iar în colon sau în endometru greșelile se adună mai ușor.

A cincea genă, EPCAM, nu repară ADN-ul, dar o deleție la capătul ei oprește gena vecină, MSH2. Rar, cauza este o metilare a promotorului MLH1 prezentă de la naștere (epimutație constituțională), un semn chimic care oprește gena fără să-i schimbe secvența.

Cum se transmite

Modul de transmitere este autozomal dominant: atât femeile, cât și bărbații pot moșteni și transmite mutația, cu o șansă de 50% pentru fiecare copil. Cei mai mulți au moștenit mutația de la un părinte, cu sau fără cancer; mutațiile de novo (apărute prima dată la o persoană) sunt rare.

Sindromul nu „sare” o generație: un părinte poate purta mutația fără să facă cancer, pentru că penetranța (probabilitatea ca un purtător să facă boala) nu este completă.

Cât de frecvent este

Conform GeneReviews, între 1 din 280 și 1 din 600 de oameni au sindromul Lynch, iar sindromul explică aproximativ 3% din cancerele colorectale și 3–6% din cancerele de endometru.

Ce cancere apar în sindromul Lynch

Pe lângă cancerul colorectal și de endometru, sindromul crește riscul cancerelor de ovar, stomac, intestin subțire, căi urinare și biliare, prostată, pancreas, creier și al unor tumori ale pielii (tumori sebacee). Cancerele pot apărea mult mai devreme decât la persoanele fără sindrom, dar nici debutul la vârste mai înaintate nu e rar.

Cancerul colorectal

Vârsta mediană la cancerul colorectal este de 47–56 de ani la MLH1 și MSH2, de 55–60 de ani la MSH6 și de 66–71 de ani la PMS2. Tumorile apar mai des în partea dreaptă a colonului și pot fi mai multe, în același timp sau la distanță de ani, de aceea supravegherea se face prin colonoscopie, care vede tot colonul.

Cancerul de endometru și cel ovarian

La femei, un cancer ginecologic este adesea primul cancer din sindromul Lynch. Vârsta mediană la cancerul de endometru este de 52 de ani la MLH1 și MSH2 și de 60–62 de ani la MSH6 și PMS2; la MSH6, e cel mai frecvent cancer. Cancerul ovarian apare la o vârstă mediană de 47–49 de ani la MLH1 și MSH2.

La un cancer ovarian, testarea genetică cuprinde de obicei și genele BRCA1 și BRCA2. Poți citi mai multe detalii în articolul despre mutațiile BRCA1 și BRCA2.

Alte cancere

MSH2 dă cele mai multe cancere în afara colonului, între care ale căilor urinare, ovarului și prostatei. Mutațiile din PMS2 cresc cel mai puțin riscul de cancer; la ele, riscul crește mai ales pentru cancerul de endometru.

De ce riscul diferă de la o genă la alta

Tabelul arată riscul de cancer până la 65 de ani, după genă și după sex, conform GeneReviews, din datele unui registru prospectiv al purtătorilor.

*Până la 64 de ani.

Conform ghidului european, riscul variază după genă și după sex, de la foarte mare la nemăsurabil. Cifrele vin de la persoane care fac colonoscopii regulate; alte studii au găsit riscuri mai mari, mai ales la PMS2. Și la PMS2, ghidul european recomandă colonoscopia de supraveghere, pentru că reduce cancerele colorectale și mortalitatea.

Când te poți gândi la sindromul Lynch

Medicul genetician pornește de la istoric: un cancer apărut mai devreme decât e obișnuit pentru tipul lui, mai multe cancere la aceeași persoană ori un istoric familial bogat în cancere, uneori cu un anumit tipar.

Semnele din istoricul familial

• Cancer de colon și cancer de endometru în aceeași familie
• O rudă de gradul I (părinte, frate, soră, copil) cu un cancer din spectrul Lynch apărut înainte de 50 de ani
• Cel puțin trei rude de gradul I sau II cu cancere din spectrul Lynch, la orice vârstă, ori două, dintre care una diagnosticată înainte de 50 de ani
• O rudă cu diagnostic de sindrom Lynch

Semnele din istoricul personal

• Un cancer colorectal sau de endometru înainte de 50 de ani
• Două cancere din spectrul Lynch la aceeași persoană, în același timp sau la distanță de ani
• Un raport al tumorii care arată instabilitatea microsateliților (MSI-H) sau lipsa uneia dintre proteinele MMR

De ce se analizează tumora, nu doar istoricul

Criteriile clasice din istoric scapă mulți purtători: conform ghidului european, criteriile Amsterdam și Bethesda revizuite nu sunt suficiente pentru a decide ce tumori se testează. De aceea, ghidul recomandă ca toate cancerele colorectale și de endometru să fie analizate pentru deficitul MMR; dacă resursele permit, pacienții pot face direct testul genetic. Consensul de la Manchester recomandă cu tărie același lucru pentru cancerul de endometru, unde resursele permit.

Cum se pune diagnosticul de sindrom Lynch

La diagnostic contribuie două analize: analiza genetică a tumorii, care ridică suspiciunea, și testul genetic pentru mutația cu care te-ai născut, care pune diagnosticul.

Analiza genetică a tumorii: imunohistochimia și instabilitatea microsateliților

Se face pe țesutul tumoral recoltat la biopsie sau la operație. Imunohistochimia (IHC) arată dacă în tumoră lipsește una sau mai multe dintre proteinele MLH1, MSH2, MSH6 și PMS2. Proteinele lucrează în perechi, MLH1 cu PMS2 și MSH2 cu MSH6, așa că raportul poate arăta lipsa a două proteine din aceeași pereche. Testul de instabilitate a microsateliților (MSI) arată dacă tumora are o instabilitate înaltă (MSI-H).

Un astfel de rezultat arată posibilitatea unui sindrom Lynch, nu diagnosticul. Contează și pentru tratament, de exemplu pentru imunoterapie.

Când rezultatul tumorii nu înseamnă sindrom Lynch

Deficitul MMR apare și în cancere fără o cauză moștenită: conform GeneReviews, îl au aproximativ 15% din cancerele colorectale sporadice. De cele mai multe ori, cauza este o metilare a promotorului MLH1 (zona care pornește gena), apărută doar în tumoră. Când lipsește proteina MLH1, se poate căuta în tumoră această metilare sau, la cancerul colorectal, mutația BRAF V600E, rară în sindromul Lynch. La cancerul de endometru, testul BRAF nu ajută.

Când tumora are deficit MMR fără metilarea MLH1, iar testul genetic nu găsește nicio mutație, situația se numește „Lynch-like”. Cauza poate fi o pereche de mutații apărute doar în tumoră, o modificare moștenită nevăzută de test sau alt sindrom ereditar. Pasul următor se alege la consultație: analiza genetică a tumorii, care caută mutațiile dobândite, sau secvențierea întregului genom (WGS). Până la lămurire, controalele tale și ale rudelor se stabilesc după istoricul familial.

Testul genetic pentru mutația cu care te-ai născut

Testul pentru riscul genetic cu care te-ai născut arată dacă ai o predispoziție pentru anumite cancere și contează pentru monitorizarea ta, dar și pentru rude. Se face de obicei din sânge, iar unele paneluri, din salivă sau din celule epiteliale bucale. Testarea pentru sindromul Lynch folosește aproape întotdeauna un panel de gene, cu MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 și delețiile din EPCAM. Când se poate, testarea începe cu persoana din familie care a avut cancer.

Testul se alege de obicei împreună, la consultație; dacă îl soliciți direct de pe pagina lui, medicul genetician îl confirmă sau îl schimbă înainte de recoltare.

• Când istoricul arată clar spre sindromul Lynch: panelul genetic pentru sindromul Lynch analizează cele cinci gene ale sindromului, dintr-un frotiu bucal
• Când istoricul nu e precis: medicul recomandă de obicei un test mai extins, cu mai multe gene, în locul celui pentru un singur sindrom, ca să nu rămână neverificate alte gene: panelul pentru cancer colorectal ereditar, care cuprinde și genele polipozelor, cel pentru cancerul endometrial ereditar sau panelul pan-cancer de 154 de gene

Pachetele sunt pe pagina testului genetic pentru cancere ereditare, iar celelalte teste, în catalog.

Ce înseamnă rezultatul testului genetic

Rezultat pozitiv

Un rezultat pozitiv înseamnă că s-a găsit o variantă patogenă sau probabil patogenă; în practica medicală, ambele sunt considerate diagnostice. Un rezultat pozitiv înseamnă un risc crescut de cancer, nu certitudinea că vei face cancer. La consultația de interpretare, medicul genetician îți explică semnificația rezultatului și face recomandări privind monitorizarea, tratamentele potrivite și testarea altor membri ai familiei.

Rezultat negativ

Dacă în familie se cunoaște o mutație și testul a căutat-o, un rezultat negativ înseamnă că nu ai sindromul Lynch și, de regulă, nu ai nevoie de supravegherea lui. Riscul tău e atunci probabil cel al populației generale.

Fără o mutație cunoscută în familie, un rezultat negativ e „neinformativ”: familia poate avea totuși o modificare pe care testul n-a găsit-o. Unele persoane au nevoie în continuare de controale mai dese. Dacă testul extins iese negativ și suspiciunea rămâne, pasul următor discutat este secvențierea întregului genom (WGS), atât la adulți, cât și la copiii cu cancer. La genom, descoperirile incidentale (lista ACMG), statutul de purtător și un raport farmacogenetic se raportează doar dacă le alegi la consimțământ, după consiliere; la un copil, aleg părinții.

Variantă cu semnificație incertă (VUS)

O variantă cu semnificație incertă (VUS) într-o genă a sindromului Lynch nu pune și nu exclude diagnosticul. O VUS nu se folosește în decizii medicale, se urmărește până la reclasificare și de cele mai multe ori se dovedește benignă. Rudele nu se testează pentru o VUS.

Supravegherea în sindromul Lynch

Colonoscopia cu îndepărtarea polipilor previne o parte dintre cancerele colorectale. Intervalele le stabilesc gastroenterologul și ginecologul, după genă și istoric, iar tratamentul unui cancer, oncologul.

Colonoscopia

Conform ghidului european, vârsta de început depinde de genă:

• MLH1 și MSH2: colonoscopie de la 25 de ani, la 2 sau 3 ani
• MSH6: de la 35 de ani, la 2 sau 3 ani
• PMS2: de la 35 de ani; se poate lua în calcul un interval de 5 ani
• După un cancer colorectal: la 2 ani

Alte ghiduri, pe care se sprijină GeneReviews, recomandă controale mai dese: la MLH1 și MSH2, la 1–2 ani, de la 20–25 de ani sau cu 2–5 ani înainte de cel mai timpuriu cancer colorectal din familie.

Supravegherea ginecologică

Consensul de la Manchester recomandă cu tărie ca fiecare femeie cu sindrom Lynch să afle riscul de cancer de endometru și ovarian specific genei ei. Femeilor care n-au avut un cancer ginecologic le recomandă și, opțional, o discuție anuală cu un medic, de la 25 de ani, despre semnele de alarmă, ca sângerările anormale.

Ecografia transvaginală, biopsia de endometru și histeroscopia n-au arătat clar că îmbunătățesc supraviețuirea, iar recomandările diferă. Consensul de la Manchester nu le recomandă, pentru că nu sunt dovezi suficiente că ar fi mai utile decât atenția la simptome. GeneReviews propune să se ia în calcul ecografia și biopsia la 1–2 ani, de la 30–35 de ani. Screeningul obișnuit pentru cancerul de col uterin rămâne recomandat.

Alte controale

Pentru stomac, intestinul subțire, pancreas, căile urinare și prostată, ghidul european notează că un beneficiu al supravegherii nu a fost demonstrat. GeneReviews propune totuși să se ia în calcul o endoscopie digestivă superioară, mai ales cu un cancer gastric în familie, cu biopsii verificate pentru Helicobacter pylori, ca infecția să poată fi tratată.

Ce poate reduce riscul

Conform ghidului european, fumatul, obezitatea și alcoolul cresc riscul de cancer colorectal la purtători, iar activitatea fizică îl scade. Medicamentele sau o intervenție chirurgicală care reduc riscul sunt opțiuni pe care le discuți cu specialiștii, iar decizia îți aparține.

Aspirina

Ghidul european spune, ca recomandare slabă, că aspirina zilnică reduce foarte probabil riscul de cancer. Consensul de la Manchester o recomandă cu tărie, într-un studiu clinic sau după discuția cu medicul. Aspirina are și riscuri, în primul rând digestive, cum sunt sângerările, iar doza și durata optime sunt încă incerte. De aceea, decizia, doza și durata se stabilesc cu medicul, care cântărește beneficiile și riscurile.

Operațiile de reducere a riscului

Colectomia preventivă (îndepărtarea colonului înainte de un cancer) nu se recomandă de regulă, pentru că colonoscopia cu îndepărtarea polipilor e o măsură preventivă eficientă.

Histerectomia cu anexectomie (îndepărtarea uterului, a ovarelor și a trompelor) după încheierea planurilor de familie reduce riscul de cancer de endometru și ovarian. Consensul de la Manchester recomandă cu tărie ca operația să fie oferită purtătoarelor MLH1, MSH2 și MSH6 nu mai devreme de 35–40 de ani; la PMS2, dovezile nu sunt suficiente pentru a o recomanda cu tărie. Înainte de menopauză, îndepărtarea ovarelor aduce o menopauză indusă chirurgical, pentru care consensul recomandă cu tărie terapie hormonală de substituție doar cu estrogen până la vârsta naturală a menopauzei. Operația are riscuri și efecte pe termen lung, iar momentul ei se decide individual.

Rudele tale: testarea în cascadă

După ce mutația e găsită la o persoană, rudele ei pot face un test țintit doar pentru acea mutație. Poți citi mai multe detalii în articolul despre testarea în cascadă.

Cine se testează și în ce ordine

Testarea mutației din familie e recomandată tuturor rudelor de gradul I (părinți, frați, copii), ca purtătorii să intre cât mai devreme în supraveghere. Fiecare are o șansă de 50% s-o fi moștenit; frații sunt la risc chiar dacă părinții n-au avut cancer. Testul citește doar porțiunea de ADN cu mutația din raportul rudei (analiza Sanger pentru mutația familială). Dacă rezultatul e negativ, n-ai moștenit mutația și n-o poți transmite copiilor.

Dacă persoana afectată nu mai este disponibilă pentru testare, se pornește, când există, de la ADN-ul păstrat de la ea. Dacă nu există ADN păstrat de la ea, te poți testa tu. Un rezultat negativ nu adaugă atunci informații despre risc față de istoricul familiei: controalele se stabilesc după istoric, iar pasul următor, inclusiv genomul (WGS), se discută la consultație.

Copiii

Conform Societății Europene de Genetică Umană (ESHG), un copil se testează pentru o boală a adultului doar dacă prevenția poate începe în copilărie. În sindromul Lynch, supravegherea începe la vârsta adultă, așa că testarea copiilor se amână, de regulă, până când pot decide singuri. În familiile cu cancere apărute foarte devreme, testul se poate lua în calcul mai devreme, iar decizia se ia la consultație.

Dacă plănuiești o sarcină

Dacă plănuiești copii, la consultație discuți riscul transmiterii și testele prenatale potrivite, ideal înainte de sarcină. După ce mutația e cunoscută în familie, testarea prenatală și cea preimplantațională sunt posibile, iar alegerea e personală.

Următorul pas: programează o consultație de genetică medicală. Medicul genetician se uită la raportul tumorii și la istoricul familiei și îți spune ce test are sens. Despre teste găsești mai multe pe pagina testului genetic pentru cancere ereditare. Consultația dinainte de test costă 420 de lei și o plătești după consultație; dacă faci apoi testul prin Helixomic, suma se scade din prețul lui. Consultația de interpretare e inclusă în prețul testului.

De citit și: Este cancerul ereditar? Ce înseamnă istoricul familial și când ajută testarea genetică

Referințe

1. Seppälä TT, et al. European guidelines from the EHTG and ESCP for Lynch syndrome: an updated third edition of the Mallorca guidelines based on gene and gender. Br J Surg. 2021;108(5):484-498. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10364896/
2. Crosbie EJ, et al. The Manchester International Consensus Group recommendations for the management of gynecological cancers in Lynch syndrome. Genet Med. 2019;21(10):2390-2400. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6774998/
3. Idos G, Hampel H, Valle L. Lynch Syndrome. GeneReviews. 2004, actualizat în 2026. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1211/
4. National Cancer Institute. Genetics of Colorectal Cancer (PDQ), Health Professional Version. 2025. https://www.cancer.gov/types/colorectal/hp/colorectal-genetics-pdq
5. National Cancer Institute. Genetic Testing for Inherited Cancer Risk. Revizuit în 2024. https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/genetics/genetic-testing-fact-sheet
6. European Society of Human Genetics. Genetic testing in asymptomatic minors: recommendations of the ESHG. Eur J Hum Genet. 2009;17(6):720-721. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2947109/
7. National Cancer Institute. Colon Cancer Treatment (PDQ), Patient Version. 2025. https://www.cancer.gov/types/colorectal/patient/colon-treatment-pdq
8. American College of Gastroenterology. Lynch Syndrome. 2016. https://gi.org/topics/lynch-syndrome/