Panel genetic pentru sindromul Lynch, 5 gene

Pe scurt

Panelul caută cauza genetică a sindromului Lynch, o predispoziție moștenită pentru cancerul colorectal, endometrial și alte câteva cancere. Analizează cele cinci gene ale sindromului: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 și EPCAM. Se adresează persoanelor cu un cancer din spectrul Lynch sau cu o familie în care aceste cancere se repetă; testul se alege la consultația de genetică medicală.

Ce analizează

Genele MLH1, MSH2, MSH6 și PMS2 repară greșelile apărute când celulele își copiază ADN-ul; le numim gene de reparare a nepotrivirilor (MMR). Fiecare genă există în două copii, una de la fiecare părinte. În sindromul Lynch, una dintre copii nu funcționează încă de la naștere, iar în colon sau în endometru greșelile se adună mai ușor.

Testul citește porțiunile celor patru gene care conțin instrucțiunile pentru proteine (regiunile codante), prin secvențiere de nouă generație (NGS). Caută schimbări ale unei singure „litere” din ADN (variante punctiforme), mici fragmente în plus sau lipsă (inserții și deleții) și porțiuni mai mari lipsă sau în plus (deleții și duplicații). În gena EPCAM, vecina lui MSH2, se caută doar delețiile și duplicațiile: o deleție la capătul genei EPCAM poate opri MSH2, deși MSH2 este intactă.

Pentru cine este

• cancer colorectal sau endometrial la care analiza tumorii sugerează sindromul Lynch;
• cancer colorectal sau endometrial diagnosticat la vârstă tânără;
• două sau mai multe cancere din spectrul Lynch la aceeași persoană (colon, endometru, ovar, stomac, intestin subțire, căi urinare);
• mai multe rude cu astfel de cancere, pe aceeași parte a familiei;
• rudă a unei persoane cu sindrom Lynch, când varianta din familie nu este cunoscută.

Conform ghidului european EHTG/ESCP din 2021, se recomandă ca toate cancerele colorectale și endometriale să fie testate pe tumoră pentru semnele sindromului Lynch. Dacă în familie varianta este deja cunoscută, de obicei se testează țintit doar acea variantă.

Ce poate arăta rezultatul

• Pozitiv: o variantă care cauzează sau probabil cauzează boala (patogenă sau probabil patogenă) confirmă sindromul Lynch. Riscul și supravegherea depind de genă: conform aceluiași ghid european, colonoscopiile încep la 25 de ani pentru MLH1 și MSH2 și la 35 de ani pentru MSH6 și PMS2.
• Negativ: dacă în familie e cunoscută o variantă și tu nu o ai, riscul tău e apropiat de cel al populației generale. Altfel, rezultatul e „negativ neinformativ”, iar supravegherea se stabilește după istoricul familial. Dacă suspiciunea de sindrom Lynch rămâne, în practica noastră discutăm la consultație secvențierea întregului genom (WGS).
• Variantă de semnificație incertă (VUS): o modificare despre care nu se știe încă dacă crește riscul. Până se lămurește, nu se folosește pentru decizii, iar cu timpul poate fi reclasificată.

Ce nu poate detecta

• variantele mici din EPCAM, unde se caută doar fragmentele lipsă sau în plus (deleții și duplicații);
• un semn chimic prezent de la naștere care oprește gena MLH1 (metilarea constituțională a promotorului MLH1), care se caută cu o analiză separată;
• modificările apărute doar în tumoră;
• genele polipozelor și ale altor sindroame de cancer colorectal ereditar (de exemplu APC, MUTYH, POLE, POLD1), pe care le cuprind panelurile colorectale mai largi și secvențierea întregului genom;
• unele regiuni greu de citit, ca porțiunile repetitive sau pseudogenele;
• modificările prezente doar într-o mică parte dintre celule (mozaicism de nivel scăzut).

Cum se face

Proba este un frotiu bucal (de pe interiorul obrazului), recoltat de medic după instrucțiunile din kit. Rezultatul vine, de obicei, în 10–15 zile lucrătoare de la primirea probei în laborator. Prețul include consultația de genetică medicală dinainte de test, interpretarea rezultatului și consultația de după, în care discutăm controalele recomandate și testarea rudelor.

Pentru medici

• Metodă: secvențiere de nouă generație (NGS) cu îmbogățire țintită prin captură, pe toate regiunile codante ale genelor și pe secvențele necodante adiacente
• Variante raportate: variante punctiforme (SNV); mici inserții și deleții (indeli), de până la 50 de perechi de baze; deleții și duplicații (CNV); cele pozitive se confirmă printr-o metodă independentă
• Gene (5)

  • EPCAM
  • MLH1
  • MSH2
  • MSH6
  • PMS2
• Probă: frotiu bucal (recoltat de medic după instrucțiunile primite)
• Durată: 10–15 zile lucrătoare

Context clinic

• Testele pe tumoră care preced testul germinal: imunohistochimia pentru proteinele MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) sau instabilitatea microsateliților (MSI), urmate, la pierderea MLH1, de testarea hipermetilării MLH1 în tumoră. Conform EHTG/ESCP 2021, toate cancerele colorectale se testează astfel, iar criteriile Amsterdam sau Bethesda revizuite nu sunt suficiente pentru a ghida testarea tumorii, din cauza sensibilității scăzute; dacă resursele permit, pacienții cu cancer colorectal sau endometrial pot face direct testul germinal.
• Diagnostic diferențial la un deficit MMR fără variantă germinală: două variante somatice MMR în tumoră (sindrom „Lynch-like”), metilarea constituțională a MLH1 și, la copil, deficitul constituțional bialelic MMR (CMMRD).
• Supraveghere după EHTG/ESCP 2021: colonoscopie la 2–3 ani pentru purtătorii MLH1, MSH2 și MSH6; la purtătorii PMS2 se poate lua în calcul un interval de 5 ani. Purtătorilor li se spune că aspirina zilnic, cel puțin 75–100 mg, reduce foarte probabil riscul de cancer (recomandare slabă).
• Un panel cu genele polipozelor (APC, MUTYH, POLE, POLD1 și altele) este HT-0270, cu 17 gene.