Genotip heterozigot sau homozigot: ce înseamnă pe rezultatul unui test genetic

Pe scurt: ce înseamnă heterozigot și homozigot

Genotip heterozigot înseamnă că varianta găsită de test se află pe una dintre cele două copii ale genei, iar cealaltă copie are forma de referință. Genotip homozigot înseamnă că aceeași variantă se află pe ambele copii. Cuvântul arată câte copii poartă varianta, dar nu spune singur dacă varianta contează pentru sănătatea ta. Asta depinde de genă, de clasa variantei și de modul de transmitere al bolii. O copie cu variantă se poate transmite fiecărui copil cu o șansă de 50%, iar ce înseamnă asta pentru copil depinde de modul de transmitere. Rezultatul ți-l explică medicul genetician, care îl pune în contextul tău, la o consultație de genetică medicală.

Două copii ale fiecărei gene: genotipul pe înțeles

Fiecare genă există în două copii, câte una de la fiecare părinte; excepția sunt genele de pe cromozomii X și Y la bărbați. O schimbare permanentă în secvența ADN a unei gene se numește variantă. Ea poate privi o singură nucleotidă („literă”) sau un fragment de ADN lipsă ori în plus. Genotipul arată ce are fiecare dintre cele două copii la poziția analizată. Forma fără variantă se numește formă de referință, iar pe unele rezultate apare ca „wild-type”.

Heterozigot: o copie cu variantă

„Heterozigot” înseamnă că ai moștenit variante diferite de la cei doi părinți: o copie a genei are varianta, cealaltă nu. Dacă la o anumită poziție citozina (C) e înlocuită cu timina (T), un heterozigot apare pe rezultat ca „CT”.

Homozigot: aceeași variantă pe ambele copii

„Homozigot” înseamnă că ai aceeași variantă pe ambele copii, de obicei câte una moștenită de la fiecare părinte. În exemplul de mai sus, genotipul homozigot apare ca „TT”.

Heterozigot compus: două variante diferite în aceeași genă

Heterozigot compus înseamnă două variante diferite în aceeași genă, câte una pe fiecare copie. La o afecțiune recesivă, boala poate apărea la fel ca la un homozigot, pentru că ambele copii ale genei au câte o variantă patogenă.

Hemizigot: o singură copie a genei

Bărbații au un singur cromozom X, deci pentru genele de pe X au o singură copie (hemizigot). Un rezultat care pare homozigot poate fi uneori hemizigot, când a doua copie a genei lipsește printr-o deleție; de aceea, astfel de rezultate se verifică.

Cum apare pe rezultat: „pozitiv heterozigot”, „mutant”, „wild-type”

Pe buletinul de analize: panelurile de trombofilie și MTHFR

Pe buletinul de analize, mai ales la panelurile de trombofilie și la analiza MTHFR, rezultatul se citește în doi pași: ce variantă ai și în câte copii ale genei. Cuvinte ca „pozitiv”, „mutant” sau „prezentă” spun doar că varianta a fost găsită, într-una sau în ambele copii ale genei. Informația utilă e în cuvântul de lângă: heterozigot înseamnă o copie cu variantă, homozigot înseamnă două copii.

Genotipul „normal” sau „wild-type” înseamnă că varianta căutată nu a fost găsită. Uneori genotipul apare ca o pereche de litere, de exemplu CT sau TT.

Un rezultat MTHFR (C677T, A1298C) e explicat în ghidul despre gena MTHFR, iar unul pentru Factor V Leiden, protrombină sau PAI-1, în articolul despre trombofilie.

Pe raportul unui panel, al unui exom sau al unui genom

Pe raportul unui panel de gene, al unui exom sau al unui genom, făcut pentru diagnostic sau pentru screening, fiecare variantă are de obicei câteva coloane: gena, varianta scrisă la nivel de ADN și de proteină, zigoția, modul de transmitere al bolii și clasa. Zigoția se stabilește din proporția citirilor de ADN care poartă varianta: la un heterozigot, varianta apare, de așteptat, în aproximativ jumătate dintre ele. Când proporția nu arată clar dacă varianta e heterozigotă sau homozigotă, poate fi vorba de mozaicism, iar rezultatul se verifică printr-o altă metodă. Poți citi mai multe detalii în articolul despre raportul testului genetic.

Într-un test de diagnostic, un rezultat pozitiv înseamnă că s-a găsit o variantă patogenă sau probabil patogenă care explică semnele.

„Heterozigot” nu spune singur dacă varianta contează

Polimorfism sau variantă patogenă

Multe variante sunt comune (polimorfismele) și, luate una câte una, au un efect mic. În limbajul obișnuit, „mutația” înseamnă de obicei o variantă patogenă, care poate cauza boala. Conform ghidului ACMG/AMP din 2015, polimorfismul e definit clasic ca o variantă cu o frecvență de peste 1%, iar termenii „mutație” și „polimorfism” creează confuzie, pentru că sugerează că primul ar fi patogen și al doilea benign. De aceea, ghidul recomandă termenul „variantă”, încadrată într-una dintre cinci clase: patogenă, probabil patogenă, cu semnificație incertă, probabil benignă sau benignă.

O variantă comună nu e însă întotdeauna fără efect: unele polimorfisme pot face o enzimă care prelucrează medicamente să lucreze mai încet sau mai repede decât de obicei.

Același cuvânt, înțelesuri diferite: câteva exemple

Același cuvânt, „heterozigot”, poate descrie situații foarte diferite:

Ce înseamnă rezultatul tău depinde, deci, de genă, de clasa variantei, de modul de transmitere și de istoricul tău medical și familial.

Zigoția și modul de transmitere

Ce înseamnă una sau două copii cu variantă depinde de modul de transmitere al bolii. Poți citi mai multe detalii în articolul despre bolile genetice și cum se transmit.

Bolile autozomal dominante: o copie poate ajunge

La o boală autozomal dominantă, ajunge o singură copie modificată a genei pentru ca boala să apară. Un heterozigot pentru o variantă patogenă poate avea deci boala sau un risc crescut pentru ea, deși nu oricine moștenește varianta face boala (penetranță incompletă). Fiecare copil al unei persoane cu varianta are o șansă de 50% să o moștenească.

Bolile autozomal recesive: heterozigot înseamnă de obicei purtător

La o boală autozomal recesivă, boala apare când ambele copii ale genei au o variantă patogenă: aceeași variantă (homozigot) sau două variante diferite (heterozigot compus). Un heterozigot e de obicei purtător: are o copie modificată și una funcțională și nu are simptome. Când ambii părinți sunt purtători pentru aceeași genă, la fiecare sarcină copilul are o șansă de 25% să aibă boala, 50% să fie purtător și 25% să nu moștenească nicio variantă.

Când într-o genă recesivă apar două variante diferite, contează dacă ele se află pe copii diferite ale genei (în trans) sau pe aceeași copie (în cis), iar testarea părinților lămurește acest lucru. Testul în trio, împreună cu ambii părinți, se alege pentru creșterea șansei de diagnostic prin comparația cu părinții.

Bolile legate de cromozomul X: băieții hemizigoți, fetele heterozigote

Un băiat are un singur cromozom X, deci o variantă patogenă pe unica lui copie a genei poate cauza boala. La o fată, o singură copie modificată duce de obicei la probleme mai ușoare decât la un băiat afectat sau nu dă niciun semn. O femeie purtătoare are, la fiecare sarcină, o șansă de 50% să transmită varianta: un băiat care o moștenește are boala, iar o fată devine purtătoare.

O singură variantă într-o genă recesivă, la cineva cu simptome

O singură variantă într-o genă recesivă înseamnă, de obicei, statut de purtător. La o persoană cu semne clare de boală, se discută o a doua variantă greu de detectat. Testul care urmează îl alegeți împreună, la consultație. Poate fi secvențierea întregului genom (WGS), care citește și regiunile necodante din interiorul genelor sau dintre gene și detectează mai bine delețiile și duplicațiile mari. Unde genomul nu vede bine, de exemplu la unele expansiuni de repetiții, întâi se face un test țintit, iar genomul urmează dacă acesta iese negativ. Toate testele genetice de diagnostic se interpretează în context clinic.

Mozaicismul: când nu toate celulele au aceeași alcătuire genetică

Când doar o parte dintre celule au o altă alcătuire genetică decât restul, situația se numește mozaicism. Modificarea poate apărea după fecundare, foarte devreme în dezvoltarea embrionului sau mai târziu, poate privi orice tip de celulă și nu cauzează întotdeauna boală. Momentul în care apare influențează în ce celule se găsește și ce efecte are.

Mozaicismul cromozomial

În mozaicismul cromozomial, unele celule au un cromozom în plus sau în minus. În sindromul Turner, de exemplu, unele celule au cariotip 45,X, altele cariotip normal 46,XX, iar mozaicismul 45,X/46,XX dă, în general, un tablou mai ușor.

Ce observăm în practica clinică. În practica dr. Anca Neacșu, unele femei vin pentru investigații de infertilitate sau de insuficiență ovariană prematură, fără alte semne, iar cariotipul arată un sindrom Turner în mozaic. Uneori, un NIPT cu risc crescut pentru sindromul Turner duce la descoperirea unui mozaicism la mamă.

Mozaicismul unei variante dintr-o genă

Și o variantă dintr-o genă poate exista doar într-o parte dintre celule. Când apare după fecundare, tabloul poate fi mult mai ușor decât atunci când varianta se află în toate celulele. Proporția celulelor cu variantă poate diferi mult de la un țesut la altul, iar pentru un mozaicism de nivel scăzut poate fi nevoie de analiza altui țesut. Când se bănuiește un mozaicism de nivel scăzut, întâi se face de obicei un test țintit, iar genomul urmează dacă acesta iese negativ.

Mozaicismul germinal și o altă sarcină

O variantă în mozaic poate trece neobservată și poate fi transmisă copiilor, care o au atunci în toate celulele. Varianta poate exista doar în unele ovule sau spermatozoizi ai unui părinte (mozaicism germinal), chiar dacă testul lui din sânge nu o poate vedea. De aceea, când varianta copilului e de novo (apărută pentru prima dată la el), riscul de repetare la o altă sarcină este de obicei mic, dar nu zero.

Mozaicismul limitat la placentă

NIPT analizează ADN liber care ajunge din placentă în sângele mamei, nu ADN luat direct de la făt. Uneori, placenta are o modificare pe care fătul nu o are: acesta e mozaicismul limitat la placentă. De aceea, un rezultat NIPT cu risc crescut se confirmă de obicei prin amniocenteză, dacă ecografia nu arată modificări la făt.

Ce înseamnă rezultatul pentru tine și pentru familie

Ce afli la consultația de genetică medicală

Fie că rezultatul vine dintr-un panel de gene, dintr-un exom, dintr-un genom sau dintr-un test țintit, și fie că e pozitiv, negativ sau incert, la o consultație de genetică medicală, medicul genetician pune rezultatul în contextul tău, îți explică semnificația lui, pașii următori de investigare sau monitorizare, inclusiv dacă sunt necesare alte teste genetice și, mai ales, dacă sunt necesare anumite terapii. Medicul curant decide orice modificare de tratament. Pentru un copil, de obicei se recomandă consultația față în față.

Rudele și testul țintit pentru varianta din familie

Rudele fără simptome fac, de regulă, testul țintit pentru varianta din familie după ce persoana afectată a fost testată, adică o testare în cascadă. Variantele comune MTHFR sunt o excepție: testarea rudelor nu e recomandată de rutină.

Partenerul, înainte de o sarcină

Dacă ești purtător pentru o boală recesivă, partenerul poate face screeningul genetic de purtător, ca să aflați dacă purtați variante în aceeași genă. Conform ACMG (2021), screeningul de purtător ar trebui oferit tuturor celor care plănuiesc o sarcină sau sunt însărcinate. La consultație se discută riscul transmiterii și testele prenatale potrivite.

Copiii fără simptome

Conform recomandărilor ESHG, testarea statutului de purtător la un copil se amână, de regulă, până când copilul poate înțelege și decide singur. Un test predictiv pentru o boală cu debut la vârsta adultă e potrivit doar dacă prevenția poate începe înainte de vârsta adultă. Decizia se ia la consultație.

Următorul pas: ai un rezultat cu „heterozigot”, „homozigot” sau „mozaic”? Programează o consultație de genetică medicală: medicul genetician îți explică rezultatul și ce pași urmează. Consultația dinainte de test costă 420 de lei și o plătești după consultație; dacă faci apoi testul prin Helixomic, suma se scade din prețul lui. Consultația de interpretare e inclusă în prețul testului.

Referințe

1. Richards S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the ACMG and the AMP. Genet Med. 2015;17(5):405-424. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4544753/
2. Hickey SE, Curry CJ, Toriello HV. ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genet Med. 2013;15(2):153-156. https://doi.org/10.1038/gim.2012.165
3. Campbell IM, et al. Somatic mosaicism: implications for disease and transmission genetics. Trends Genet. 2015;31(7):382-392. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4490042/
4. Rehder C, et al. Next-generation sequencing for constitutional variants in the clinical laboratory, 2021 revision: a technical standard of the ACMG. Genet Med. 2021;23(8):1399-1415. https://doi.org/10.1038/s41436-021-01139-4
5. Gregg AR, et al. Screening for autosomal recessive and X-linked conditions during pregnancy and preconception: a practice resource of the ACMG. Genet Med. 2021;23(10):1793-1806. https://doi.org/10.1038/s41436-021-01203-z
6. European Society of Human Genetics. Genetic testing in asymptomatic minors: recommendations of the ESHG. Eur J Hum Genet. 2009;17(6):720-721. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2947109/
7. MedlinePlus Genetics. What are the different ways a genetic condition can be inherited? NLM, 2021. https://medlineplus.gov/genetics/understanding/inheritance/inheritancepatterns/
8. MedlinePlus Genetics. What is a gene variant and how do variants occur? NLM, 2021. https://medlineplus.gov/genetics/understanding/mutationsanddisorders/genemutation/
9. National Human Genome Research Institute. Talking Glossary of Genomic and Genetic Terms: Heterozygous. https://www.genome.gov/genetics-glossary/Heterozygous