Azoospermia: cauze genetice și ce teste se fac

Spermograma nu a găsit spermatozoizi, iar medicul urolog ți-a recomandat analize genetice. E firesc să te întrebi de ce, dacă poți avea un copil biologic și ce urmează.

Pe scurt: azoospermia și cauzele ei genetice

Azoospermia înseamnă că în ejaculat nu se găsește niciun spermatozoid. Conform ghidului australian pentru infertilitatea masculină din 2025, este forma cea mai severă de infertilitate masculină, cu aproximativ 10–15% din cazuri, iar cele două forme ale ei, obstructivă și neobstructivă, trebuie deosebite de la început, pentru că de asta depind investigațiile și tratamentul.

Cariotipul și căutarea microdelețiilor cromozomului Y găsesc o cauză la aproximativ unul din cinci bărbați cu azoospermie, iar când lipsesc canalele deferente se testează gena CFTR. Rezultatul ajută la estimarea șansei de a găsi spermatozoizi în testicul și arată ce se poate transmite copiilor.

Ce este azoospermia

Conform unei recenzii din 2018, azoospermia afectează între 0,1% și 1% dintre bărbați.

Azoospermia obstructivă

Testiculele produc spermatozoizi, dar drumul lor spre exterior e blocat sau lipsește. O sugerează, de exemplu, un ejaculat cu volum mic, cu testicule și FSH (hormonul foliculostimulant) normale. Cauza poate fi o vasectomie, un blocaj al canalelor ejaculatoare sau lipsa din naștere a canalelor deferente, descoperită adesea la investigarea infertilității; aici, analiza genetică principală privește gena CFTR.

Azoospermia neobstructivă

Testiculele produc foarte puțini spermatozoizi sau deloc. Ejaculatul are de obicei volum și pH normale, testiculele sunt mai mici, iar FSH-ul e crescut când problema e în testicul, sau normal ori scăzut când testiculul nu primește semnalul hormonal de la creier (hipogonadism hipogonadotrop). Aici se caută de obicei cauzele genetice.

Cum se confirmă azoospermia

După o spermogramă anormală, se recomandă a doua la aproximativ 6 săptămâni. Formele se deosebesc apoi după volumul și pH-ul ejaculatului, examinarea testiculelor și FSH-ul din sânge, fără biopsie testiculară de rutină, care poate compromite o extragere ulterioară a spermatozoizilor. Evaluarea o conduce un medic specializat în reproducerea masculină (urolog sau androlog), iar testul genetic se alege după aceste investigații de bază.

Cauzele genetice ale azoospermiei

Cauzele genetice căutate de rutină sunt de trei feluri: modificări ale cromozomilor (cel mai des sindromul Klinefelter), microdeleții ale cromozomului Y și variante ale genei CFTR la azoospermia obstructivă.

Sindromul Klinefelter și alte modificări ale cromozomilor

Sindromul Klinefelter este cea mai frecventă boală a cromozomilor la bărbați: există un cromozom X în plus, cel mai des cu cariotipul 47,XXY, uneori doar într-o parte dintre celule (forma în mozaic). Semnele frecvente sunt testiculele mici, azoospermia și un testosteron scăzut (hipogonadism hipergonadotrop). Cei mai mulți bărbați îl află abia la evaluarea pentru infertilitate, iar conform ghidului Academiei Europene de Andrologie (EAA) pentru sindromul Klinefelter, el apare la 10–15% dintre cei cu azoospermie neobstructivă. După ce partea de fertilitate e rezolvată, e nevoie de urmărire pe termen lung (tratamentul cu testosteron și bolile asociate).

Mai rar, cariotipul arată un bărbat 46,XX, un cromozom Y modificat sau o translocație.

Microdelețiile cromozomului Y (regiunile AZF)

Pe brațul lung al cromozomului Y sunt trei regiuni necesare producerii spermatozoizilor, numite AZFa, AZFb și AZFc. Lipsa unei porțiuni din ele se numește microdeleție și este, după sindromul Klinefelter, a doua cauză genetică a infertilității masculine. Se găsesc la aproximativ 10% dintre bărbații cu azoospermie neobstructivă și la 5% dintre cei cu sub 5 milioane de spermatozoizi pe mililitru. Cea mai frecventă este deleția AZFc, care poate permite și o oligozoospermie severă, în timp ce delețiile AZFb duc de obicei la azoospermie.

Gena CFTR și lipsa canalelor deferente

Canalele deferente duc spermatozoizii de la testicule spre exterior. La 1–2% dintre bărbații infertili ele lipsesc din naștere, pe o parte sau pe amândouă. Majoritatea acestor bărbați au cel puțin o variantă în gena CFTR, gena fibrozei chistice: aproximativ 80% dintre bărbații de origine europeană la care lipsesc ambele canale. Mulți sunt aparent sănătoși, iar unii pot avea semne ușoare de fibroză chistică; despre boală poți citi mai multe detalii în articolul despre fibroza chistică. Mai rar, cauza e o variantă în gena ADGRG2, de pe cromozomul X.

Variante în alte gene

O analiză sistematică din 2022 a legat 15 gene de azoospermia neobstructivă și de oligozoospermie. Hipogonadismul hipogonadotrop congenital are peste 60 de gene cunoscute, iar testarea genetică e potrivită; tratamentul îl decide medicul specialist.

Ce analize genetice se fac la azoospermie

Testul genetic se alege la consultația de genetică medicală, după investigațiile de bază. Poate fi un test țintit, un panel de gene sau, uneori, o analiză mai largă.

Cariotipul

Cariotipul este analiza la microscop a tuturor cromozomilor, dintr-o probă de sânge: arată cromozomii în plus sau lipsă și schimbările mari de structură. Conform ghidului australian, se oferă bărbaților cu azoospermie fără o cauză cunoscută și celor cu mai puțin de 10 milioane de spermatozoizi pe mililitru. La azoospermia obstructivă nu se face de rutină, pentru că producția de spermatozoizi ar trebui să fie normală. Fișa testului: cariotip din sânge periferic.

Analiza microdelețiilor cromozomului Y

Conform ghidului australian, căutarea microdelețiilor cromozomului Y se poate oferi sub 5 milioane de spermatozoizi pe mililitru și se recomandă sub 1 milion. Ghidul de bună practică al EAA și al Rețelei Europene pentru Calitate în Genetica Moleculară (EMQN), din 2023 (EAA/EMQN), îl consideră recomandat unanim la azoospermie, pentru că dă și o estimare a șansei de a găsi spermatozoizi la extragere. De regulă, nu se face la azoospermia obstructivă cu FSH normal. Fișa testului: analiza microdelețiilor cromozomului Y (regiunile AZF).

Testarea genei CFTR

Conform ghidului australian, testarea genei CFTR se recomandă când lipsesc canalele deferente, pe o parte sau pe amândouă, și la azoospermia obstructivă fără o cauză cunoscută. Când lipsește un singur canal, testul pe variantele frecvente iese adesea negativ, așa că poate fi potrivită direct analiza completă a genei, cum e secvențierea și analiza CNV a genei CFTR. Când lipsesc canalele deferente, ghidul australian recomandă și o imagistică a rinichilor, de obicei o ecografie abdominală.

Panelurile de gene, în cazuri selectate

Panelurile de gene au intrat în practica obișnuită mai ales la hipogonadismul hipogonadotrop congenital; pentru restul cazurilor fără o cauză găsită, autorii analizei din 2022 propun secvențierea exomului sau cel puțin a genelor validate. Panelul pentru azoospermie, în etape, verifică întâi regiunile AZF, apoi genele asociate cu azoospermia, iar panelul pentru bărbat de pe pagina testului genetic pentru infertilitate feminină și masculină cuprinde și gena CFTR. Un panel nu vede însă translocațiile echilibrate, pe care le arată cariotipul, așa că cele două nu se înlocuiesc.

Ce nu poate arăta testarea genetică

Conform analizei sistematice din 2022, la bărbații infertili în general 60–70% dintre cazuri rămân fără un diagnostic clar. Fiecare test analizează doar unele cauze genetice cunoscute, iar un rezultat normal nu exclude o cauză genetică, care poate fi într-o genă încă necunoscută. Un panel poate găsi și o variantă cu semnificație incertă (VUS), despre care nu se știe încă dacă produce boală; ea nu se folosește în decizii medicale. Toate testele genetice de diagnostic se interpretează în context clinic.

Ce înseamnă rezultatul pentru extragerea spermatozoizilor (micro-TESE)

Micro-TESE este extragerea spermatozoizilor din testicul sub microscop, din porțiunile cu cea mai mare probabilitate de a conține spermatozoizi maturi. La azoospermia neobstructivă este metoda preferată, iar spermatozoizii găsiți, proaspeți sau congelați, se folosesc pentru ICSI, injectarea unui spermatozoid direct în ovul. La azoospermia obstructivă, extragerea se poate face când obstrucția nu se poate repara.

Deleția completă AZFa sau AZFb

Când lipsește complet regiunea AZFa sau AZFb, găsirea spermatozoizilor în testicul e practic imposibilă, conform EAA/EMQN 2023. De aceea, ghidul australian recomandă ca în aceste cazuri extragerea să nu se facă. Nici la bărbatul 46,XX spermatozoizii nu se pot obține din testicul.

Deleția AZFc

La deleția completă AZFc, conform EAA/EMQN 2023, șansa de a găsi spermatozoizi prin extragere e de aproximativ 50%, ca medie a 32 de studii, cu diferențe mari între ele (de la 15% la 71%).

Sindromul Klinefelter

Conform ghidului Academiei Europene de Andrologie (EAA) pentru sindromul Klinefelter, spermatozoizii se găsesc la aproximativ 30–60% dintre bărbați, iar ghidul recomandă extragerea clasică din testicul (TESE) sau micro-TESE și congelarea lor la cei cu azoospermie care vor copii acum sau mai târziu. La aproximativ 10% se găsesc spermatozoizi mobili chiar în ejaculat, care se pot congela.

Ghidul australian recomandă ca testosteronul să nu fie prescris bărbaților care vor un copil acum sau în curând, pentru că testosteronul luat din afară oprește semnalul hormonal care pornește producția de spermatozoizi. Dacă iei deja testosteron, decizia o iei cu medicul care ți l-a prescris: ghidul EAA nu recomandă nici oprirea, nici continuarea lui înainte de extragere, dar sugerează să nu fie început când e planificată o TESE.

Când nu s-a găsit o cauză genetică

Dacă analizele genetice sunt normale, extragerea rămâne o opțiune, iar nicio analiză hormonală sau clinică nu poate prezice sigur reușita ei. Decizia despre extracție se ia împreună cu medicul androlog și cu medicul de reproducere asistată.

Ce înseamnă rezultatul pentru copii și pentru parteneră

Ghidul australian recomandă consiliere genetică sau o evaluare la un medic genetician pentru orice cuplu la care s-a găsit o modificare genetică, mai ales înaintea reproducerii asistate.

Microdeleția cromozomului Y se transmite fiilor

Cromozomul Y trece de la tată doar la fii. De aceea, dacă un bărbat cu microdeleție Y devine tată prin ICSI, toți fiii vor moșteni deleția și vor avea un risc mare de producție scăzută de spermatozoizi la vârsta adultă; consilierea genetică despre acest risc e obligatorie, conform EAA/EMQN 2023. Conform Societății Europene de Genetică Umană (ESHG), un copil fără simptome se testează, de regulă, doar când prevenția sau tratamentul pot începe în copilărie; altfel, testarea se amână până când copilul poate decide singur. La o deleție AZFc, și alți bărbați din familie pot face testarea țintită; la delețiile complete AZFa sau AZFb, testarea familiei nu e indicată.

Gena CFTR: testarea partenerei

Fibroza chistică apare când un copil are două copii modificate ale genei CFTR, câte una de la fiecare părinte; un purtător, cu o singură copie modificată, e de regulă sănătos. De aceea, o variantă CFTR la bărbat contează pentru copii doar dacă și partenera este purtătoare, așa că testarea se discută și pentru parteneră; ghidul australian recomandă ca cuplul să discute cu un medic genetician testarea CFTR extinsă. Dacă amândoi sunteți purtători, la fiecare sarcină există un risc de 25% ca un copil să aibă fibroză chistică. Partenera poate face screeningul genetic de purtător pentru fibroza chistică sau screeningul genetic de purtător pentru cuplu; despre statutul de purtător poți citi mai multe detalii în articolul despre testele de carrier screening.

Modificările cromozomilor

Sindromul Klinefelter nu se moștenește: cromozomul X în plus apare dintr-o eroare de separare a cromozomilor la formarea ovulului sau a spermatozoidului ori în primele diviziuni ale embrionului. Nu crește riscul de transmitere la copii, iar descendenții nu par afectați; consilierea genetică rămâne totuși obligatorie, conform ghidului EAA.

Opțiunile pentru o sarcină

Când rezultatul arată un risc pentru copii, opțiunile pentru o sarcină viitoare pot include fertilizarea in vitro (FIV) cu testarea genetică a embrionilor (PGT), pe care o discuți cu medicul de fertilitate, și diagnosticul prenatal.

Oligozoospermia severă și teratozoospermia

Foarte puțini spermatozoizi (oligozoospermie severă)

Spermograma împarte infertilitatea masculină în două forme mari: puțini spermatozoizi (oligozoospermie) sau deloc (azoospermie). Pragurile de mai sus pentru cariotip și pentru microdelețiile Y includ oligozoospermia severă; o deleție găsită trece și aici la fiii concepuți prin ICSI. Ghidul EAA/EMQN din 2023 recomandă testul AZF și când există o altă cauză, de exemplu un varicocel; pragul exact nu e încă stabilit prin consens. Panelurile pentru oligozoospermie, oligoastenoteratozoospermie și astenozoospermie sunt în lista Testele pentru infertilitate.

Spermatozoizi cu formă anormală (teratozoospermie)

Teratozoospermia înseamnă că spermatozoizii cu formă normală sunt sub limita de referință, care după manualul Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) din 2021 este de 4%. Pragurile pentru cariotip și pentru microdelețiile Y țin de numărul spermatozoizilor, nu de forma lor. Testarea genetică privește mai ales formele rare în care toți spermatozoizii au același defect (teratozoospermie monomorfă), care reprezintă, conform unei recenzii din 2015, sub 1% din infertilitatea masculină:

• Macrozoospermia: spermatozoizii au capul mare și mai multe cozi, iar peste 90% dintre ei au un număr anormal de cromozomi; cauza ține de gena AURKC.
• Globozoospermia: capul spermatozoidului e rotund și nu are acrozom, vârful fără de care nu poate pătrunde în ovul. E legată de genele SPATA16, PICK1 și DPY19L2, moștenite autozomal recesiv, câte o copie modificată de la fiecare părinte.

În aceste două forme ICSI dă rezultate slabe, iar la globozoospermie ovulul poate rămâne nefertilizat chiar după ICSI, așa că găsirea cauzei genetice ajută la alegerea tratamentului. Fișa testului: panelul pentru teratozoospermie, interpretat din exom.

Cum te ajută medicul genetician

Înainte de test

Medicul genetician pornește de la istoricul tău medical și familial și de la investigațiile pe care le ai deja (spermogramele, dozările hormonale, ecografiile), iar în urma evaluării poate recomanda teste genetice pentru diagnostic sau screening genetic. E util să aduci scrisorile medicale, investigațiile și testele genetice de până acum, iar partenera poate veni la aceeași consultație.

După rezultat

La consultația de interpretare, medicul genetician îți explică semnificația rezultatului, pașii următori de investigare sau monitorizare, dacă sunt necesare alte teste genetice și la ce specialist mergi pentru tratament. Dacă unul dintre parteneri are o modificare care se poate transmite, discutăm și testarea celuilalt și a rudelor. Tratamentul infertilității rămâne la medicul care se ocupă de fertilitatea ta: urologul, ginecologul sau medicul de la centrul de fertilizare.

Următorul pas: ai un diagnostic de azoospermie sau o recomandare pentru analize genetice? Programează o consultație de genetică medicală: medicul genetician se uită la spermograme, la analizele hormonale, la ce a găsit medicul urolog și la istoricul familiei și îți spune ce analize genetice au sens și ce înseamnă rezultatul pentru tine, pentru parteneră și pentru copii. Panelul de gene e descris pe pagina testului genetic pentru infertilitate feminină și masculină. Consultația dinainte de test costă 420 de lei și o plătești după consultație; dacă faci apoi testul prin Helixomic, suma se scade din prețul lui. Consultația de interpretare e inclusă în prețul testului.

Referințe

1. Katz DJ, O’Donnell L, McLachlan RI, Moss TJ, et al. The first Australian evidence-based guidelines on male infertility. Med J Aust. 2025;223(11):653-663. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12683300/
2. Krausz C, Navarro-Costa P, Wilke M, Tüttelmann F. EAA/EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions: state of the art 2023. Andrology. 2024;12(3):487-504. https://doi.org/10.1111/andr.13514
3. Zitzmann M, Aksglaede L, Corona G, et al. European Academy of Andrology guidelines on Klinefelter Syndrome. Andrology. 2021;9(1):145-167. https://doi.org/10.1111/andr.12909
4. Bieth E, Hamdi SM, Mieusset R. Genetics of the congenital absence of the vas deferens. Hum Genet. 2021;140(1):59-76. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7864840/
5. Tüttelmann F, Ruckert C, Röpke A. Disorders of spermatogenesis: perspectives for novel genetic diagnostics after 20 years of unchanged routine. Med Genet. 2018;30(1):12-20. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5838132/
6. Houston BJ, Riera-Escamilla A, Wyrwoll MJ, et al. A systematic review of the validated monogenic causes of human male infertility: 2020 update and a discussion of emerging gene–disease relationships. Hum Reprod Update. 2022;28(1):15-29. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8730311/
7. De Braekeleer M, Nguyen MH, Morel F, Perrin A. Genetic aspects of monomorphic teratozoospermia: a review. J Assist Reprod Genet. 2015;32(4):615-623. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4380889/
8. Borry P, et al. Genetic testing in asymptomatic minors: recommendations of the European Society of Human Genetics. Eur J Hum Genet. 2009;17(6):720-721. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2947109/
9. NHS England. Clinical Commissioning Policy: Surgical sperm retrieval for male infertility (16040/P). 2016. https://www.england.nhs.uk/wp-content/uploads/2018/07/Surgical-sperm-retrieval-for-male-infertility.pdf
10. Manchester University NHS Foundation Trust. Lower reference limits for semen characteristics (după manualul OMS, ediția a 6-a, 2021). https://mft.nhs.uk/app/uploads/sites/4/2023/01/Lower-reference-limits-2021.pdf