Panel genetic pentru deficitul de hormoni hipofizari

Pe scurt

Testul citește aproape toate genele (secvențierea exomului) și le interpretează pentru situația în care hipofiza, glanda de la baza creierului care conduce producția altor hormoni, produce prea puțin dintr-unul sau mai mulți hormoni (deficit de hormoni hipofizari). Cuprinde toate cele 20 de gene cunoscute pentru afecțiune. Este pentru persoanele la care se suspectează un astfel de deficit, inclusiv când el afectează fertilitatea; medicul genetician stabilește, la consultație, dacă este testul potrivit.

Ce analizează

Testul citește, în aproape toate genele, porțiunile care conțin instrucțiunile pentru proteine (exonii, care împreună formează exomul), precum și ADN-ul mitocondrial. Interpretarea pornește de la afecțiunea pentru care se face testul: medicul genetician transmite semnele și istoricul familiei, iar raportul cuprinde variantele legate de această afecțiune, cu care persoana s-a născut, fie moștenite, fie apărute pentru prima dată la ea. Fiecare variantă se clasifică după criterii internaționale, de la fără efect (benignă) la cauzatoare de boală (patogenă). Separat, raportul poate cuprinde statutul de purtător pentru bolile recesive și descoperirile secundare din lista de gene ACMG: variante legate de alte afecțiuni, fără legătură cu motivul testării, pentru care există prevenție sau tratament. Le alegi la consimțământ, după discuția cu medicul genetician; pentru un copil, aleg părinții.

Exomul include toate cele 20 de gene cunoscute pentru afecțiune.

Ce raportează:

• schimbări ale unei singure „litere” din ADN (variante de un singur nucleotid, SNV), în toate genele care conțin instrucțiuni pentru proteine
• mici fragmente de ADN în plus sau lipsă (inserții și deleții mici, indeluri), în aceleași gene
• fragmente mai mari de ADN lipsă sau în plus (deleții și duplicații, CNV), pe care testul le vede doar în parte
• schimbări ale cromozomilor: un cromozom lipsă sau în plus (monosomii, trisomii), ambele copii ale unui cromozom moștenite de la același părinte (disomie uniparentală) sau un set întreg de cromozomi în plus (triploidie)
• variante ale ADN-ului mitocondrial
• variante cunoscute care cauzează boli, din afara porțiunilor care conțin instrucțiuni pentru proteine (variante necodante)
• o variantă de un singur nucleotid prezentă doar într-o parte dintre celule (mozaicism), de la o fracție alelică de peste 5%

Pentru cine este

Când hipofiza produce prea puțin dintr-un hormon sau din mai mulți, copilul crește de multe ori mai încet decât ar fi de așteptat, iar statura mică se vede din primii ani de viață. Unii nou-născuți au zahăr scăzut în sânge (hipoglicemie) sau o îngălbenire a pielii care nu trece (icter prelungit), iar mai târziu pubertatea poate întârzia sau lipsi. Deficitul se confirmă prin analize hormonale și, de obicei, printr-un RMN al hipofizei; testul genetic caută apoi cauza.

• Copil care crește mai încet decât ceilalți, cu un nivel scăzut de hormon de creștere în analize.
• Nou-născut sau sugar cu zahăr scăzut în sânge, icter prelungit sau modificări ale organelor genitale.
• Copil cu deficit de hormon de creștere la care, în timp, scad și alți hormoni: ai tiroidei, ai pubertății sau cel care reglează răspunsul la stres.
• Copil cu nervii optici mici și vedere slabă, împreună cu un deficit hormonal (displazie septo-optică).
• Adolescent sau adult cu pubertate absentă ori cu infertilitate, la care mai mulți hormoni ai hipofizei sunt scăzuți.
• Mai mulți copii din aceeași familie cu deficit de hormoni hipofizari.

Ce poate arăta rezultatul

• Pozitiv: s-a găsit, într-una dintre genele analizate, o variantă care cauzează sau probabil cauzează boala (patogenă sau probabil patogenă). În funcție de genă, rezultatul poate confirma diagnosticul sau poate arăta un risc crescut, nu o certitudine. Poate ajuta și la alegerea controalelor și a tratamentului.
• Negativ: în genele analizate nu s-a găsit o variantă care să explice situația. Rezultatul nu exclude o cauză genetică în alte gene sau de un tip pe care testul nu îl vede și nici o cauză negenetică. Pasul următor îl stabilim împreună, la consultație.
• Variantă de semnificație incertă (VUS): o modificare despre care nu se știe încă dacă are vreun efect. Până se lămurește, nu se folosește pentru decizii medicale. Uneori o lămurește testarea părinților sau a altor rude, iar cu timpul poate fi reclasificată.

Ce nu poate detecta

• Testul nu este potrivit pentru modificările apărute doar într-o tumoră (variante somatice), pentru demență, bolile psihiatrice sau bolile neurodegenerative care încep târziu și nici pentru probe recoltate în sarcină (prenatale).
• Nu vede fragmentele de cromozom care și-au schimbat locul (translocațiile), moștenirea doar a unei porțiuni de cromozom de la un singur părinte (disomia uniparentală parțială), semnele chimice care pornesc sau opresc genele (metilarea), schimbul de secvență între gene foarte asemănătoare (conversiile genice), variantele prezente în foarte puține celule (mozaicism sub 5%) și variantele prezente într-o mică parte din ADN-ul mitocondrial (heteroplasmie sub 5%).
• Nu vede secvențele scurte repetate de prea multe ori (expansiunile de repetiții); pentru ele se face un test țintit.
• Interpretarea se sprijină pe informațiile clinice și pe istoricul familial transmise: dacă acestea sunt incomplete sau greșite, și interpretarea poate fi.
• Pe măsură ce bazele de date cu variante cresc, o variantă raportată poate fi reclasificată.
• O variantă poate să nu fie recunoscută drept cauza bolii, pentru că funcția unor gene și efectul unor variante nu sunt încă bine cunoscute.

Ca orice exom, testul nu vede sigur:

• majoritatea variantelor din afara exonilor, de exemplu din regiunile care reglează genele;
• unele porțiuni lipsă sau în plus (deleții și duplicații), mai ales cele mici, de un singur exon;
• genele cu „copii” aproape identice în altă parte a genomului;
• de obicei, dacă și când vor apărea semnele sau cât de severe vor fi: aceeași variantă se poate manifesta diferit în aceeași familie.

Cum se face

Proba poate fi un frotiu bucal (de pe interiorul obrazului), sânge, câteva picături de sânge uscate pe un card (DBS), salivă sau ADN deja extras într-un laborator calificat. Rezultatul este gata în aproximativ 20 de zile lucrătoare de la primirea probei în laborator. Consultațiile de genetică medicală dinainte și de după test și interpretarea rezultatului sunt incluse în preț.

Pentru medici

• Metodă: secvențierea exomului prin secvențiere de nouă generație (NGS), după îmbogățirea exonilor genelor care codifică proteine și a ADN-ului mitocondrial; acoperire medie de cel puțin 100×, cu 99,7% din regiunile țintă acoperite de cel puțin 20 de ori; raportul cuprinde variantele legate de indicația pentru care s-a cerut testul
• Variante raportate: variante de un singur nucleotid (SNV), în toate genele care codifică proteine; mici inserții și deleții (indeluri), în toate genele care codifică proteine; deleții și duplicații mai mari (CNV), cu detecție limitată; anomalii cromozomiale: monosomii, trisomii, disomie uniparentală, triploidie; variante ale ADN-ului mitocondrial; variante necodante cunoscute ca producătoare de boală; mozaicism pentru variantele de un singur nucleotid, de la o fracție alelică de peste 5%
• Gene (20)

  • AIP
  • BMP4
  • BTK
  • GH1
  • GHR
  • GHRHR
  • GHSR
  • GNAS
  • GPR101
  • HESX1
  • LHX3
  • LHX4
  • OTX2
  • POU1F1
  • PROP1
  • RNPC3
  • SLC16A2
  • SOX3
  • TBX19
  • USP8
• Probă: frotiu bucal, sânge, picătură de sânge uscată pe card (DBS), salivă sau ADN deja extras într-un laborator calificat
• Durată: 20 de zile lucrătoare

Context clinic

• Conform GeneReviews (PROP1, actualizare 2022), peste 30 de gene sunt asociate cu deficitul combinat de hormoni hipofizari; HESX1, LHX3, LHX4, PROP1 și POU1F1 explică 12,4% din cazuri la nivel mondial (11,2% dintre cazurile sporadice și 63% dintre cele familiale).
• PROP1 este cauza cea mai frecventă, cu diferențe mari între populații: conform GeneReviews, variante PROP1 la 50,8% dintre pacienții cu deficit combinat testați în Polonia și la 70,1% în Lituania; varianta recurentă c.301_302delAG reprezintă 55% dintre alelele din cazurile familiale.
• În deficitul legat de PROP1, secreția hormonilor hipofizari scade treptat, de obicei în ordinea GH, LH/FSH, TSH, ACTH; conform GeneReviews, deficitul de ACTH apare la 30–80% dintre pacienți, între 11 și 63 de ani, iar cortizolul se monitorizează la 3–4 luni. Hipofiza poate fi mărită în copilărie, apoi involuează.
• Conform GeneReviews, deficitul izolat de GH poate evolua spre deficit combinat.