Panel genetic pentru hipogonadism hipogonadotrop, inclusiv sindromul Kallmann

Pe scurt

Testul citește aproape toate genele (secvențierea exomului) și le interpretează pentru situația în care testiculele sau ovarele produc prea puțini hormoni sexuali pentru că nu primesc semnalul necesar de la creier (hipogonadism hipogonadotrop), inclusiv forma însoțită de pierderea mirosului (sindromul Kallmann). Cuprinde toate cele 52 de gene cunoscute pentru aceste afecțiuni. Este pentru persoanele la care se suspectează această afecțiune, inclusiv în cadrul unei tulburări de fertilitate; medicul genetician stabilește, la consultație, dacă este testul potrivit.

Ce analizează

Testul citește, în aproape toate genele, porțiunile care conțin instrucțiunile pentru proteine (exonii, care împreună formează exomul), precum și ADN-ul mitocondrial. Interpretarea pornește de la afecțiunea pentru care se face testul: medicul genetician transmite semnele și istoricul familiei, iar raportul cuprinde variantele legate de această afecțiune, cu care persoana s-a născut, fie moștenite, fie apărute pentru prima dată la ea. Fiecare variantă se clasifică după criterii internaționale, de la fără efect (benignă) la cauzatoare de boală (patogenă). Separat, raportul poate cuprinde statutul de purtător pentru bolile recesive și descoperirile secundare din lista de gene ACMG: variante legate de alte afecțiuni, fără legătură cu motivul testării, pentru care există prevenție sau tratament. Le alegi la consimțământ, după discuția cu medicul genetician; pentru un copil, aleg părinții.

Exomul include toate cele 52 de gene cunoscute pentru afecțiune.

Ce raportează:

• schimbări ale unei singure „litere” din ADN (variante de un singur nucleotid, SNV), în toate genele care conțin instrucțiuni pentru proteine
• mici fragmente de ADN în plus sau lipsă (inserții și deleții mici, indeluri), în aceleași gene
• fragmente mai mari de ADN lipsă sau în plus (deleții și duplicații, CNV), pe care testul le vede doar în parte
• schimbări ale cromozomilor: un cromozom lipsă sau în plus (monosomii, trisomii), ambele copii ale unui cromozom moștenite de la același părinte (disomie uniparentală) sau un set întreg de cromozomi în plus (triploidie)
• variante ale ADN-ului mitocondrial
• variante cunoscute care cauzează boli, din afara porțiunilor care conțin instrucțiuni pentru proteine (variante necodante)
• o variantă de un singur nucleotid prezentă doar într-o parte dintre celule (mozaicism), de la o fracție alelică de peste 5%

Pentru cine este

În hipogonadismul hipogonadotrop, creierul nu trimite semnalul hormonal care pornește pubertatea: pubertatea nu începe sau rămâne incompletă, iar analizele arată hormoni sexuali scăzuți, deși hormonii de semnal ai hipofizei (LH și FSH) nu cresc. Conform GeneReviews, aproximativ 60% dintre persoane au și mirosul diminuat sau absent (sindromul Kallmann), lucru care adesea trece neobservat până la diagnostic.

• Adolescent sau adolescentă la care pubertatea nu a început ori s-a oprit la jumătate, cu hormoni sexuali scăzuți și LH și FSH scăzuți sau normali.
• Pubertate întârziată împreună cu mirosul diminuat sau absent, situație în care medicul se gândește la sindromul Kallmann.
• Băiat nou-născut sau sugar cu penis mic (micropenis) și testicule necoborâte (criptorhidie).
• Pubertate absentă însoțită de alte semne: despicătură de buză sau de palat, pierdere de auz, un singur rinichi sau dinți care lipsesc.
• Adult cu infertilitate și hormoni sexuali scăzuți, la care LH și FSH nu cresc, după ce alte cauze (de exemplu, o tumoră a hipofizei) au fost excluse.
• Rude cu pubertate întârziată sau cu aceeași afecțiune.

Ce poate arăta rezultatul

• Pozitiv: s-a găsit, într-una dintre genele analizate, o variantă care cauzează sau probabil cauzează boala (patogenă sau probabil patogenă). În funcție de genă, rezultatul poate confirma diagnosticul sau poate arăta un risc crescut, nu o certitudine. Poate ajuta și la alegerea controalelor și a tratamentului.
• Negativ: în genele analizate nu s-a găsit o variantă care să explice situația. Rezultatul nu exclude o cauză genetică în alte gene sau de un tip pe care testul nu îl vede și nici o cauză negenetică. Pasul următor îl stabilim împreună, la consultație.
• Variantă de semnificație incertă (VUS): o modificare despre care nu se știe încă dacă are vreun efect. Până se lămurește, nu se folosește pentru decizii medicale. Uneori o lămurește testarea părinților sau a altor rude, iar cu timpul poate fi reclasificată.

Ce nu poate detecta

• Testul nu este potrivit pentru modificările apărute doar într-o tumoră (variante somatice), pentru demență, bolile psihiatrice sau bolile neurodegenerative care încep târziu și nici pentru probe recoltate în sarcină (prenatale).
• Nu vede fragmentele de cromozom care și-au schimbat locul (translocațiile), moștenirea doar a unei porțiuni de cromozom de la un singur părinte (disomia uniparentală parțială), semnele chimice care pornesc sau opresc genele (metilarea), schimbul de secvență între gene foarte asemănătoare (conversiile genice), variantele prezente în foarte puține celule (mozaicism sub 5%) și variantele prezente într-o mică parte din ADN-ul mitocondrial (heteroplasmie sub 5%).
• Nu vede secvențele scurte repetate de prea multe ori (expansiunile de repetiții); pentru ele se face un test țintit.
• Interpretarea se sprijină pe informațiile clinice și pe istoricul familial transmise: dacă acestea sunt incomplete sau greșite, și interpretarea poate fi.
• Pe măsură ce bazele de date cu variante cresc, o variantă raportată poate fi reclasificată.
• O variantă poate să nu fie recunoscută drept cauza bolii, pentru că funcția unor gene și efectul unor variante nu sunt încă bine cunoscute.

Ca orice exom, testul nu vede sigur:

• majoritatea variantelor din afara exonilor, de exemplu din regiunile care reglează genele;
• unele porțiuni lipsă sau în plus (deleții și duplicații), mai ales cele mici, de un singur exon;
• genele cu „copii” aproape identice în altă parte a genomului;
• de obicei, dacă și când vor apărea semnele sau cât de severe vor fi: aceeași variantă se poate manifesta diferit în aceeași familie.

Cum se face

Proba poate fi un frotiu bucal (de pe interiorul obrazului), sânge, câteva picături de sânge uscate pe un card (DBS), salivă sau ADN deja extras într-un laborator calificat. Rezultatul este gata în aproximativ 20 de zile lucrătoare de la primirea probei în laborator. Consultațiile de genetică medicală dinainte și de după test și interpretarea rezultatului sunt incluse în preț.

Pentru medici

• Metodă: secvențierea exomului prin secvențiere de nouă generație (NGS), după îmbogățirea exonilor genelor care codifică proteine și a ADN-ului mitocondrial; acoperire medie de cel puțin 100×, cu 99,7% din regiunile țintă acoperite de cel puțin 20 de ori; raportul cuprinde variantele legate de indicația pentru care s-a cerut testul
• Variante raportate: variante de un singur nucleotid (SNV), în toate genele care codifică proteine; mici inserții și deleții (indeluri), în toate genele care codifică proteine; deleții și duplicații mai mari (CNV), cu detecție limitată; anomalii cromozomiale: monosomii, trisomii, disomie uniparentală, triploidie; variante ale ADN-ului mitocondrial; variante necodante cunoscute ca producătoare de boală; mozaicism pentru variantele de un singur nucleotid, de la o fracție alelică de peste 5%
• Gene (52): caută în lista genelor
• Probă: frotiu bucal, sânge, picătură de sânge uscată pe card (DBS), salivă sau ADN deja extras într-un laborator calificat
• Durată: 20 de zile lucrătoare

Context clinic

• Conform GeneReviews (revizia 2022), variante patogene în peste 25 de gene explică aproximativ jumătate dintre cazurile de deficit izolat de GnRH, iar aproape toate genele au fost asociate și cu moștenire oligogenică; panelul multigenic este primul pas când nu există rude afectate sau semne asociate.
• Conform ghidului Endo-ERN din 2022, principalul diagnostic diferențial este întârzierea constituțională a creșterii și pubertății; micropenisul, criptorhidia bilaterală, defectele de linie mediană, hipo- sau anosmia, surditatea și anomaliile renale cresc suspiciunea de hipogonadism hipogonadotrop congenital.
• Conform GeneReviews, reversibilitatea (testosteron normal după oprirea tratamentului) apare la aproximativ 10% dintre bărbați.
• Pentru cauzele secundare, GeneReviews include dozarea celorlalți hormoni hipofizari, a fierului seric și imagistica hipotalamo-hipofizară; panelul cuprinde și genele hemocromatozei ereditare (HFE, HJV, HAMP, TFR2, SLC40A1).