Panel genetic pentru acidoza tubulară renală și sindromul Fanconi renotubular

Pe scurt

Testul citește aproape toate genele (secvențierea exomului) și le interpretează pentru bolile moștenite ale tubilor rinichiului, în care corpul acumulează acid (acidoza tubulară renală) sau rinichii pierd în urină substanțe utile, ca glucoza, fosfatul și aminoacizii (sindromul Fanconi renotubular). Cuprinde toate cele 26 de gene cunoscute pentru aceste afecțiuni. Este pentru sugarii și copiii cu acidoză, pierdere de săruri sau rahitism și pentru rudele lor afectate; medicul genetician stabilește, la consultație, dacă este testul potrivit.

Ce analizează

Testul citește, în aproape toate genele, porțiunile care conțin instrucțiunile pentru proteine (exonii, care împreună formează exomul), precum și ADN-ul mitocondrial. Interpretarea pornește de la afecțiunea pentru care se face testul: medicul genetician transmite semnele și istoricul familiei, iar raportul cuprinde variantele legate de această afecțiune, cu care persoana s-a născut, fie moștenite, fie apărute pentru prima dată la ea. Fiecare variantă se clasifică după criterii internaționale, de la fără efect (benignă) la cauzatoare de boală (patogenă). Separat, raportul poate cuprinde statutul de purtător pentru bolile recesive și descoperirile secundare din lista de gene ACMG: variante legate de alte afecțiuni, fără legătură cu motivul testării, pentru care există prevenție sau tratament. Le alegi la consimțământ, după discuția cu medicul genetician; pentru un copil, aleg părinții.

Exomul include toate cele 26 de gene cunoscute pentru afecțiune.

Ce raportează:

• schimbări ale unei singure „litere” din ADN (variante de un singur nucleotid, SNV), în toate genele care conțin instrucțiuni pentru proteine
• mici fragmente de ADN în plus sau lipsă (inserții și deleții mici, indeluri), în aceleași gene
• fragmente mai mari de ADN lipsă sau în plus (deleții și duplicații, CNV), pe care testul le vede doar în parte
• schimbări ale cromozomilor: un cromozom lipsă sau în plus (monosomii, trisomii), ambele copii ale unui cromozom moștenite de la același părinte (disomie uniparentală) sau un set întreg de cromozomi în plus (triploidie)
• variante ale ADN-ului mitocondrial
• variante cunoscute care cauzează boli, din afara porțiunilor care conțin instrucțiuni pentru proteine (variante necodante)
• o variantă de un singur nucleotid prezentă doar într-o parte dintre celule (mozaicism), de la o fracție alelică de peste 5%

Pentru cine este

• sugar sau copil cu acidoză metabolică, potasiu scăzut, vărsături, deshidratări repetate sau creștere lentă;
• depuneri de calciu în rinichi (nefrocalcinoză) sau pietre la rinichi (calculi renali) apărute în copilărie, împreună cu acidoză;
• acidoză tubulară împreună cu pierdere de auz, anemie prin distrugerea globulelor roșii sau dinți cu smalț defect;
• copil cu urină multă, sete mare, glucoză, fosfat și aminoacizi pierduți în urină sau rahitism;
• sindrom Fanconi cu semne în afara rinichiului: sensibilitate la lumină, cataractă, întârziere în dezvoltare, afectare a ficatului;
• semne de boală a tubilor la o persoană care are frați sau alte rude cu aceeași boală.

Ce poate arăta rezultatul

• Pozitiv. Rezultatul numește boala, iar uneori asta schimbă tratamentul. În cistinoză, de exemplu, conform GeneReviews, un tratament specific început devreme întârzie mult afectarea rinichiului. Diagnosticul arată și ce merită urmărit în afara rinichiului, cum este auzul în unele forme de acidoză distală. Cele mai multe dintre aceste boli se moștenesc recesiv: părinții sunt purtători sănătoși, iar la fiecare sarcină riscul ca un copil să fie afectat este de 25%.
• Negativ. Un rezultat negativ nu exclude o boală a tubilor. Conform recomandărilor europene din 2022, o cauză ereditară s-a confirmat la 64% dintre copiii și la 29% dintre adulții cu diagnostic clinic de boală a tubilor (tubulopatie). Dacă suspiciunea de cauză genetică rămâne, pasul următor pe care îl discutăm de obicei la consultație este secvențierea întregului genom (WGS).
• Variantă de semnificație incertă (VUS). O modificare despre care nu se știe încă dacă are vreun efect. Nu se folosește singură pentru decizii. Testarea părinților arată dacă două variante se află pe copii diferite ale genei.

Ce nu poate detecta

• Testul nu este potrivit pentru modificările apărute doar într-o tumoră (variante somatice), pentru demență, bolile psihiatrice sau bolile neurodegenerative care încep târziu și nici pentru probe recoltate în sarcină (prenatale).
• Nu vede fragmentele de cromozom care și-au schimbat locul (translocațiile), moștenirea doar a unei porțiuni de cromozom de la un singur părinte (disomia uniparentală parțială), semnele chimice care pornesc sau opresc genele (metilarea), schimbul de secvență între gene foarte asemănătoare (conversiile genice), variantele prezente în foarte puține celule (mozaicism sub 5%) și variantele prezente într-o mică parte din ADN-ul mitocondrial (heteroplasmie sub 5%).
• Nu vede secvențele scurte repetate de prea multe ori (expansiunile de repetiții); pentru ele se face un test țintit.
• Interpretarea se sprijină pe informațiile clinice și pe istoricul familial transmise: dacă acestea sunt incomplete sau greșite, și interpretarea poate fi.
• Pe măsură ce bazele de date cu variante cresc, o variantă raportată poate fi reclasificată.
• O variantă poate să nu fie recunoscută drept cauza bolii, pentru că funcția unor gene și efectul unor variante nu sunt încă bine cunoscute.

Ca orice exom, testul nu vede sigur:

• majoritatea variantelor din afara exonilor, de exemplu din regiunile care reglează genele;
• unele porțiuni lipsă sau în plus (deleții și duplicații), mai ales cele mici, de un singur exon;
• genele cu „copii” aproape identice în altă parte a genomului;
• de obicei, dacă și când vor apărea semnele sau cât de severe vor fi: aceeași variantă se poate manifesta diferit în aceeași familie.

Cum se face

Proba poate fi un frotiu bucal (de pe interiorul obrazului), sânge, câteva picături de sânge uscate pe un card (DBS), salivă sau ADN deja extras într-un laborator calificat. Rezultatul este gata în aproximativ 20 de zile lucrătoare de la primirea probei în laborator. Consultațiile de genetică medicală dinainte și de după test și interpretarea rezultatului sunt incluse în preț.

Pentru medici

• Metodă: secvențierea exomului prin secvențiere de nouă generație (NGS), după îmbogățirea exonilor genelor care codifică proteine și a ADN-ului mitocondrial; acoperire medie de cel puțin 100×, cu 99,7% din regiunile țintă acoperite de cel puțin 20 de ori; raportul cuprinde variantele legate de indicația pentru care s-a cerut testul
• Variante raportate: variante de un singur nucleotid (SNV), în toate genele care codifică proteine; mici inserții și deleții (indeluri), în toate genele care codifică proteine; deleții și duplicații mai mari (CNV), cu detecție limitată; anomalii cromozomiale: monosomii, trisomii, disomie uniparentală, triploidie; variante ale ADN-ului mitocondrial; variante necodante cunoscute ca producătoare de boală; mozaicism pentru variantele de un singur nucleotid, de la o fracție alelică de peste 5%
• Gene (26)

  • ATP6V0A4
  • ATP6V1B1
  • ATP6V1C2
  • CA2
  • CTNS
  • EHHADH
  • FAH
  • FOXI1
  • GATM
  • HNF4A
  • NDUFAF6
  • OCRL
  • SLC1A1
  • SLC2A2
  • SLC34A1
  • SLC36A2
  • SLC3A1
  • SLC4A1
  • SLC4A4
  • SLC6A19
  • SLC6A20
  • SLC7A7
  • SLC7A9
  • VIPAS39
  • VPS33B
  • WDR72
• Probă: frotiu bucal, sânge, picătură de sânge uscată pe card (DBS), salivă sau ADN deja extras într-un laborator calificat
• Durată: 20 de zile lucrătoare

Context clinic

• Cistinoza, conform GeneReviews: tratamentul cu cisteamină, început devreme, întârzie mult afectarea rinichiului.
• Diagnosticul diferențial, în afara listei de gene a testului: formele dobândite (boli autoimune, medicamente); sindroamele Bartter și Gitelman (HT-0441); boala Dent (CLCN5).