Panel genetic pentru condrodisplazia punctată

Pe scurt

Testul citește aproape toate genele (secvențierea exomului) și le interpretează pentru un grup de boli ale dezvoltării scheletului în care pe radiografie apar mici depuneri de calciu, ca niște puncte, în cartilaje (condrodisplazia punctată). Cuprinde toate cele 8 gene cunoscute pentru afecțiune. Este pentru sugarii și nou-născuții cu aceste semne și pentru părinții unui copil afectat care plănuiesc o nouă sarcină; medicul genetician stabilește, la consultație, dacă este testul potrivit.

Ce analizează

Testul citește, în aproape toate genele, porțiunile care conțin instrucțiunile pentru proteine (exonii, care împreună formează exomul), precum și ADN-ul mitocondrial. Interpretarea pornește de la afecțiunea pentru care se face testul: medicul genetician transmite semnele și istoricul familiei, iar raportul cuprinde variantele legate de această afecțiune, cu care persoana s-a născut, fie moștenite, fie apărute pentru prima dată la ea. Fiecare variantă se clasifică după criterii internaționale, de la fără efect (benignă) la cauzatoare de boală (patogenă). Separat, raportul poate cuprinde statutul de purtător pentru bolile recesive și descoperirile secundare din lista de gene ACMG: variante legate de alte afecțiuni, fără legătură cu motivul testării, pentru care există prevenție sau tratament. Le alegi la consimțământ, după discuția cu medicul genetician; pentru un copil, aleg părinții.

Exomul include toate cele 8 gene cunoscute pentru afecțiune.

Ce raportează:

• schimbări ale unei singure „litere” din ADN (variante de un singur nucleotid, SNV), în toate genele care conțin instrucțiuni pentru proteine
• mici fragmente de ADN în plus sau lipsă (inserții și deleții mici, indeluri), în aceleași gene
• fragmente mai mari de ADN lipsă sau în plus (deleții și duplicații, CNV), pe care testul le vede doar în parte
• schimbări ale cromozomilor: un cromozom lipsă sau în plus (monosomii, trisomii), ambele copii ale unui cromozom moștenite de la același părinte (disomie uniparentală) sau un set întreg de cromozomi în plus (triploidie)
• variante ale ADN-ului mitocondrial
• variante cunoscute care cauzează boli, din afara porțiunilor care conțin instrucțiuni pentru proteine (variante necodante)
• o variantă de un singur nucleotid prezentă doar într-o parte dintre celule (mozaicism), de la o fracție alelică de peste 5%

Pentru cine este

• sugar cu calcificări punctate ale cartilajelor pe radiografie, cu brațe și coapse scurte și cataractă;
• fetiță cu piele solzoasă dispusă în linii sau spirale la naștere, membre scurte inegal și cataractă;
• băiat cu nas mic și turtit, ultimele falange ale degetelor scurte (falange terminale scurte) și calcificări punctate;
• nou-născut cu membre scurte și calcificări anormale observate încă din sarcină, când familia vrea să afle cauza;
• părinți cu un copil afectat care plănuiesc o nouă sarcină.

Ce poate arăta rezultatul

• Pozitiv. Rezultatul numește forma bolii, cu evoluție foarte diferită de la una la alta. Forma clasică, în care brațele și coapsele sunt scurtate (forma rizomelică), e gravă, cu dizabilitate intelectuală severă și convulsii, iar formele legate de ARSL au adesea manifestări care se ameliorează până la vârsta adultă, conform GeneReviews. Modul de moștenire diferă: recesiv pentru PEX7, GNPAT, AGPS, LBR și MGP (25% risc la fiecare sarcină), legat de X pentru ARSL, EBP și NSDHL.
• Negativ. Un rezultat negativ nu exclude o cauză genetică. Calcificările punctate au și cauze care nu țin de genele copilului, legate de cromozomi, de sarcină sau de sănătatea mamei; medicul le discută la consultație. Dacă suspiciunea de cauză genetică rămâne, pasul următor pe care îl discutăm de obicei la consultație este secvențierea întregului genom (WGS).
• Variantă de semnificație incertă (VUS). Este o modificare despre care nu se știe încă dacă are vreun efect. Nu se folosește singură pentru decizii; testarea părinților ajută la încadrarea ei.

Ce nu poate detecta

• Testul nu este potrivit pentru modificările apărute doar într-o tumoră (variante somatice), pentru demență, bolile psihiatrice sau bolile neurodegenerative care încep târziu și nici pentru probe recoltate în sarcină (prenatale).
• Nu vede fragmentele de cromozom care și-au schimbat locul (translocațiile), moștenirea doar a unei porțiuni de cromozom de la un singur părinte (disomia uniparentală parțială), semnele chimice care pornesc sau opresc genele (metilarea), schimbul de secvență între gene foarte asemănătoare (conversiile genice), variantele prezente în foarte puține celule (mozaicism sub 5%) și variantele prezente într-o mică parte din ADN-ul mitocondrial (heteroplasmie sub 5%).
• Nu vede secvențele scurte repetate de prea multe ori (expansiunile de repetiții); pentru ele se face un test țintit.
• Interpretarea se sprijină pe informațiile clinice și pe istoricul familial transmise: dacă acestea sunt incomplete sau greșite, și interpretarea poate fi.
• Pe măsură ce bazele de date cu variante cresc, o variantă raportată poate fi reclasificată.
• O variantă poate să nu fie recunoscută drept cauza bolii, pentru că funcția unor gene și efectul unor variante nu sunt încă bine cunoscute.

Ca orice exom, testul nu vede sigur:

• majoritatea variantelor din afara exonilor, de exemplu din regiunile care reglează genele;
• unele porțiuni lipsă sau în plus (deleții și duplicații), mai ales cele mici, de un singur exon;
• genele cu „copii” aproape identice în altă parte a genomului;
• de obicei, dacă și când vor apărea semnele sau cât de severe vor fi: aceeași variantă se poate manifesta diferit în aceeași familie.

Cum se face

Proba poate fi un frotiu bucal (de pe interiorul obrazului), sânge, câteva picături de sânge uscate pe un card (DBS), salivă sau ADN deja extras într-un laborator calificat. Rezultatul este gata în aproximativ 20 de zile lucrătoare de la primirea probei în laborator. Consultațiile de genetică medicală dinainte și de după test și interpretarea rezultatului sunt incluse în preț.

Pentru medici

• Metodă: secvențierea exomului prin secvențiere de nouă generație (NGS), după îmbogățirea exonilor genelor care codifică proteine și a ADN-ului mitocondrial; acoperire medie de cel puțin 100×, cu 99,7% din regiunile țintă acoperite de cel puțin 20 de ori; raportul cuprinde variantele legate de indicația pentru care s-a cerut testul
• Variante raportate: variante de un singur nucleotid (SNV), în toate genele care codifică proteine; mici inserții și deleții (indeluri), în toate genele care codifică proteine; deleții și duplicații mai mari (CNV), cu detecție limitată; anomalii cromozomiale: monosomii, trisomii, disomie uniparentală, triploidie; variante ale ADN-ului mitocondrial; variante necodante cunoscute ca producătoare de boală; mozaicism pentru variantele de un singur nucleotid, de la o fracție alelică de peste 5%
• Gene (8)

  • AGPS
  • ARSL
  • EBP
  • GNPAT
  • LBR
  • MGP
  • NSDHL
  • PEX7
• Probă: frotiu bucal, sânge, picătură de sânge uscată pe card (DBS), salivă sau ADN deja extras într-un laborator calificat
• Durată: 20 de zile lucrătoare

Context clinic

• Forma rizomelică: la suspiciune, dozarea plasmalogenelor din eritrocite și a acidului fitanic plasmatic precede testul genetic.
• Fenocopii, conform recenziei din 2018 (Alrukban și Chitayat): anomaliile cromozomiale, unele medicamente luate în sarcină, tulburările metabolismului vitaminei K, malabsorbția severă a mamei, unele boli autoimune ale mamei.