Panel genetic pentru sindromul Joubert

Pe scurt

Testul citește aproape toate genele (secvențierea exomului) și le interpretează pentru sindromul Joubert, o afecțiune genetică rară în care partea din spate a creierului (cerebelul și trunchiul cerebral) nu se dezvoltă normal. Cuprinde toate cele 44 de gene cunoscute pentru afecțiune. Este pentru copiii și adulții la care se suspectează acest sindrom; medicul genetician stabilește, la consultație, dacă este testul potrivit.

Ce analizează

Testul citește, în aproape toate genele, porțiunile care conțin instrucțiunile pentru proteine (exonii, care împreună formează exomul), precum și ADN-ul mitocondrial. Interpretarea pornește de la afecțiunea pentru care se face testul: medicul genetician transmite semnele și istoricul familiei, iar raportul cuprinde variantele legate de această afecțiune, cu care persoana s-a născut, fie moștenite, fie apărute pentru prima dată la ea. Fiecare variantă se clasifică după criterii internaționale, de la fără efect (benignă) la cauzatoare de boală (patogenă). Separat, raportul poate cuprinde statutul de purtător pentru bolile recesive și descoperirile secundare din lista de gene ACMG: variante legate de alte afecțiuni, fără legătură cu motivul testării, pentru care există prevenție sau tratament. Le alegi la consimțământ, după discuția cu medicul genetician; pentru un copil, aleg părinții.

Exomul include toate cele 44 de gene cunoscute pentru afecțiune.

Ce raportează:

• schimbări ale unei singure „litere” din ADN (variante de un singur nucleotid, SNV), în toate genele care conțin instrucțiuni pentru proteine
• mici fragmente de ADN în plus sau lipsă (inserții și deleții mici, indeluri), în aceleași gene
• fragmente mai mari de ADN lipsă sau în plus (deleții și duplicații, CNV), pe care testul le vede doar în parte
• schimbări ale cromozomilor: un cromozom lipsă sau în plus (monosomii, trisomii), ambele copii ale unui cromozom moștenite de la același părinte (disomie uniparentală) sau un set întreg de cromozomi în plus (triploidie)
• variante ale ADN-ului mitocondrial
• variante cunoscute care cauzează boli, din afara porțiunilor care conțin instrucțiuni pentru proteine (variante necodante)
• o variantă de un singur nucleotid prezentă doar într-o parte dintre celule (mozaicism), de la o fracție alelică de peste 5%

Pentru cine este

La RMN, sindromul Joubert are un aspect caracteristic al cerebelului și al trunchiului cerebral, numit „semnul dintelui molar”. Medicul se gândește la el la un sugar cu tonus muscular scăzut (hipotonie), respirație neregulată, uneori foarte rapidă sau cu pauze, și mișcări neobișnuite ale ochilor; mai târziu apar întârzierea în dezvoltare și problemele de echilibru și coordonare (ataxie), care se pot ameliora în timp. Unele forme se însoțesc de degete în plus sau afectează, cu timpul, retina, rinichii ori ficatul. De obicei, ambii părinți sunt purtători sănătoși.

• Copil sau adult cu întârziere în dezvoltare și ataxie, la care RMN-ul creierului arată „semnul dintelui molar” sau o modificare asemănătoare (suspiciune clinică).
• Familie în care un frate sau o soră are aceleași semne sau în care părinții sunt rude între ei.
• Persoană cu o tulburare de dezvoltare a creierului, în cadrul evaluării genetice.

Terapiile (kinetoterapie, terapie ocupațională, logopedie) încep de la primele semne, cu sau fără un diagnostic genetic, iar căutarea cauzei merge în paralel.

Ce poate arăta rezultatul

• Pozitiv: s-a găsit, într-una dintre genele analizate, o variantă care cauzează sau probabil cauzează boala (patogenă sau probabil patogenă). În funcție de genă, rezultatul poate confirma diagnosticul sau poate arăta un risc crescut, nu o certitudine. Poate ajuta și la alegerea controalelor și a tratamentului.
• Negativ: în genele analizate nu s-a găsit o variantă care să explice semnele. Rezultatul nu exclude o cauză genetică în alte gene sau de un tip pe care testul nu îl vede și nici o cauză negenetică. Conform ACMG, la copiii cu malformații congenitale sau întârziere în dezvoltare, exomul și genomul sunt recomandate ca teste de primă sau de a doua intenție. În practica noastră, dacă suspiciunea de cauză genetică rămâne, pasul următor pe care îl discutăm de obicei la consultație este secvențierea întregului genom (WGS).
• Variantă de semnificație incertă (VUS): o modificare despre care nu se știe încă dacă are vreun efect. Până se lămurește, nu se folosește pentru decizii medicale. Uneori o lămurește testarea părinților sau a altor rude, iar cu timpul poate fi reclasificată.

Ce nu poate detecta

• Testul nu este potrivit pentru modificările apărute doar într-o tumoră (variante somatice), pentru demență, bolile psihiatrice sau bolile neurodegenerative care încep târziu și nici pentru probe recoltate în sarcină (prenatale).
• Nu vede fragmentele de cromozom care și-au schimbat locul (translocațiile), moștenirea doar a unei porțiuni de cromozom de la un singur părinte (disomia uniparentală parțială), semnele chimice care pornesc sau opresc genele (metilarea), schimbul de secvență între gene foarte asemănătoare (conversiile genice), variantele prezente în foarte puține celule (mozaicism sub 5%) și variantele prezente într-o mică parte din ADN-ul mitocondrial (heteroplasmie sub 5%).
• Nu vede secvențele scurte repetate de prea multe ori (expansiunile de repetiții); pentru ele se face un test țintit.
• Interpretarea se sprijină pe informațiile clinice și pe istoricul familial transmise: dacă acestea sunt incomplete sau greșite, și interpretarea poate fi.
• Pe măsură ce bazele de date cu variante cresc, o variantă raportată poate fi reclasificată.
• O variantă poate să nu fie recunoscută drept cauza bolii, pentru că funcția unor gene și efectul unor variante nu sunt încă bine cunoscute.

Ca orice exom, testul nu vede sigur:

• majoritatea variantelor din afara exonilor, de exemplu din regiunile care reglează genele;
• unele porțiuni lipsă sau în plus (deleții și duplicații), mai ales cele mici, de un singur exon;
• genele cu „copii” aproape identice în altă parte a genomului;
• de obicei, dacă și când vor apărea semnele sau cât de severe vor fi: aceeași variantă se poate manifesta diferit în aceeași familie.

Cum se face

Proba poate fi un frotiu bucal (de pe interiorul obrazului), sânge, câteva picături de sânge uscate pe un card (DBS), salivă sau ADN deja extras într-un laborator calificat. Rezultatul este gata în aproximativ 20 de zile lucrătoare de la primirea probei în laborator. Consultațiile de genetică medicală dinainte și de după test și interpretarea rezultatului sunt incluse în preț.

Pentru medici

• Metodă: secvențierea exomului prin secvențiere de nouă generație (NGS), după îmbogățirea exonilor genelor care codifică proteine și a ADN-ului mitocondrial; acoperire medie de cel puțin 100×, cu 99,7% din regiunile țintă acoperite de cel puțin 20 de ori; raportul cuprinde variantele legate de indicația pentru care s-a cerut testul
• Variante raportate: variante de un singur nucleotid (SNV), în toate genele care codifică proteine; mici inserții și deleții (indeluri), în toate genele care codifică proteine; deleții și duplicații mai mari (CNV), cu detecție limitată; anomalii cromozomiale: monosomii, trisomii, disomie uniparentală, triploidie; variante ale ADN-ului mitocondrial; variante necodante cunoscute ca producătoare de boală; mozaicism pentru variantele de un singur nucleotid, de la o fracție alelică de peste 5%
• Gene (44)

  • AHI1
  • ARL13B
  • ARL3
  • ARMC9
  • B9D1
  • B9D2
  • C2CD3
  • CC2D2A
  • CEP104
  • CEP120
  • CEP290
  • CEP41
  • CPLANE1
  • CSPP1
  • FAM149B1
  • HYLS1
  • IFT172
  • IFT74
  • INPP5E
  • KATNIP
  • KIAA0586
  • KIAA0753
  • KIF7
  • MKS1
  • NPHP1
  • NPHP4
  • OFD1
  • PDE6D
  • PIBF1
  • RPGRIP1L
  • SUFU
  • TCTN1
  • TCTN2
  • TCTN3
  • TMEM107
  • TMEM138
  • TMEM216
  • TMEM218
  • TMEM231
  • TMEM237
  • TMEM67
  • TOGARAM1
  • TTC21B
  • ZNF423
• Probă: frotiu bucal, sânge, picătură de sânge uscată pe card (DBS), salivă sau ADN deja extras într-un laborator calificat
• Durată: 20 de zile lucrătoare

Context clinic

• Diagnosticul pornește de la semnul „dintelui molar” la RMN; GeneReviews recomandă un RMN de calitate, cu secțiuni axiale subțiri (≤3 mm) prin fosa posterioară, de la mezencefal la punte, împreună cu secțiunile standard axiale, coronale și sagitale.
• Transmiterea este aproape întotdeauna autozomal recesivă; OFD1 produce forma legată de X, iar SUFU poate avea transmitere autozomal recesivă sau dominantă.
• Conform GeneReviews, diagnosticul molecular ghidează frecvența monitorizării pentru distrofia retiniană, boala renală (prezentă la 23–38% dintre persoane) și boala hepatică: de exemplu, CEP290 se asociază cu distrofie retiniană și boală renală, iar TMEM67, în plus, cu fibroză hepatică. La genele cu risc renal crescut, fără boală renală manifestă, monitorizarea clinică se face anual, cel puțin până la 20 de ani.