Secvențierea și analiza CNV a genei NOTCH3 (CADASIL)

Pe scurt

Testul analizează gena NOTCH3, ale cărei variante cauzează CADASIL, o boală ereditară a vaselor mici din creier. Se adresează adulților cu accidente vasculare cerebrale la vârstă relativ tânără, cu migrenă cu aură sau cu leziuni ale substanței albe la RMN, mai ales când și alte rude au avut probleme asemănătoare.

Ce analizează

Gena NOTCH3, de pe cromozomul 19, produce un receptor din peretele arterelor mici. În CADASIL, o variantă schimbă numărul de resturi de cisteină (un aminoacid care ține proteina corect pliată) într-o regiune a receptorului. Proteina modificată se acumulează în peretele vaselor și le deteriorează treptat.

Testul citește gena prin secvențiere de nouă generație (NGS) și caută variantele de secvență. Analiza CNV verifică, în plus, dacă lipsesc sau sunt dublate porțiuni mai mari din genă; cât de des cauzează astfel de modificări CADASIL nu se știe încă. Conform GeneReviews, secvențierea exonilor 2–24 găsește varianta la peste 95% dintre persoanele cu un tablou tipic de CADASIL.

Boala se transmite autozomal dominant: fiecare copil al unei persoane afectate are o șansă de 50% să moștenească varianta.

Pentru cine este

• adult cu accident vascular ischemic sau cu atacuri ischemice tranzitorii la vârstă tânără, fără factori de risc vascular care să le explice;
• persoană cu leziuni ale substanței albe la RMN și cu istoric familial de AVC sau de demență;
• migrenă cu aură, împreună cu modificări sugestive la RMN sau cu rude care au avut AVC;
• declin cognitiv, apatie sau tulburări de dispoziție apărute la vârsta adultă, la o persoană cu semne de boală a vaselor mici;
• rudă adultă cu simptome a unei persoane cu CADASIL, când varianta din familie nu este cunoscută.

Lipsa unui istoric familial nu exclude boala.

Ce poate arăta rezultatul

• Pozitiv: o variantă care modifică o cisteină în domeniile EGFr ale receptorului confirmă diagnosticul. Nu există încă un tratament specific, dar controlul factorilor de risc vascular, renunțarea la fumat și tratarea migrenei contează. Rezultatul contează și la tratamentul unui eventual AVC: conform GeneReviews, tratamentul care dizolvă cheagul (tromboliza) și anticoagulantele orale cresc probabil riscul de hemoragie cerebrală în CADASIL și se folosesc cu prudență, de la caz la caz.
• Variantă cu penetranță probabil redusă: unele variante NOTCH3 sunt mai frecvente în populație și pot cauza o boală mai blândă sau pot rămâne fără simptome; le interpretăm la consultație.
• Negativ: nu s-a găsit o variantă în NOTCH3. Nu exclude alte boli ereditare ale vaselor mici, cauzate de alte gene; pasul următor îl stabilim împreună, la consultație.
• Variantă de semnificație incertă (VUS): o variantă despre care nu se știe încă dacă are vreun efect, de exemplu una care nu implică o cisteină. Când rezultatul rămâne neclar, diagnosticul se poate sprijini pe biopsia de piele.

Ce nu poate detecta

• variantele din alte gene care cauzează boală a vaselor mici cerebrale, de exemplu HTRA1, COL4A1 sau COL4A2, pentru care există un panel dedicat;
• vârsta la care vor apărea simptomele și cât de severă va fi boala;
• cauzele negenetice ale leziunilor de substanță albă, de exemplu hipertensiunea arterială.

Cum se face

Proba este de sânge venos, recoltată într-un centru partener; se acceptă și ADN extras, frotiu bucal sau salivă. Rezultatul vine, de obicei, în 21 de zile lucrătoare de la sosirea probei. Consultațiile de genetică medicală dinainte și de după test și interpretarea rezultatului sunt incluse în preț.

Pentru medici

• Metodă: secvențiere de nouă generație (NGS) a genei, cu analiza CNV
• Variante raportate: variante de secvență ale genei NOTCH3; variații ale numărului de copii (CNV) în gena NOTCH3
• Gene (1)

  • NOTCH3
• Probă: sânge periferic recoltat pe EDTA, cel puțin 3 ml (cel puțin 1 ml la copii); se acceptă și ADN extras (cel puțin 20 µl, la 50 ng/µl), frotiu bucal sau salivă (după instrucțiunile kitului)
• Durată: 21 de zile lucrătoare

Context clinic

• Conform GeneReviews, leziunile substanței albe din lobii temporali anteriori și din capsulele externe sunt sugestive pentru CADASIL.
• Conform GeneReviews, variantele care modifică o cisteină în domeniile EGFr 7–34 sunt mult mai frecvente în populație decât cele din domeniile 1–6 și se asociază cu o penetranță mai redusă și o boală mai blândă.