Panel genetic pentru tulburări congenitale de dezinervare craniană și strabism

Pe scurt

Testul citește aproape toate genele (secvențierea exomului) și le interpretează pentru tulburările congenitale ale nervilor care mișcă ochii și fața (tulburări congenitale de dezinervare craniană), cu strabism. Cuprinde toate cele 14 gene cunoscute pentru aceste afecțiuni. Este util mai ales când există rude afectate sau alte semne; medicul genetician stabilește, la consultație, dacă este testul potrivit.

Ce analizează

Testul citește, în aproape toate genele, porțiunile care conțin instrucțiunile pentru proteine (exonii, care împreună formează exomul), precum și ADN-ul mitocondrial. Interpretarea pornește de la afecțiunea pentru care se face testul: medicul genetician transmite semnele și istoricul familiei, iar raportul cuprinde variantele legate de această afecțiune, cu care persoana s-a născut, fie moștenite, fie apărute pentru prima dată la ea. Fiecare variantă se clasifică după criterii internaționale, de la fără efect (benignă) la cauzatoare de boală (patogenă). Separat, raportul poate cuprinde statutul de purtător pentru bolile recesive și descoperirile secundare din lista de gene ACMG: variante legate de alte afecțiuni, fără legătură cu motivul testării, pentru care există prevenție sau tratament. Le alegi la consimțământ, după discuția cu medicul genetician; pentru un copil, aleg părinții.

Exomul include toate cele 14 gene cunoscute pentru afecțiune.

Ce raportează:

• schimbări ale unei singure „litere” din ADN (variante de un singur nucleotid, SNV), în toate genele care conțin instrucțiuni pentru proteine
• mici fragmente de ADN în plus sau lipsă (inserții și deleții mici, indeluri), în aceleași gene
• fragmente mai mari de ADN lipsă sau în plus (deleții și duplicații, CNV), pe care testul le vede doar în parte
• schimbări ale cromozomilor: un cromozom lipsă sau în plus (monosomii, trisomii), ambele copii ale unui cromozom moștenite de la același părinte (disomie uniparentală) sau un set întreg de cromozomi în plus (triploidie)
• variante ale ADN-ului mitocondrial
• variante cunoscute care cauzează boli, din afara porțiunilor care conțin instrucțiuni pentru proteine (variante necodante)
• o variantă de un singur nucleotid prezentă doar într-o parte dintre celule (mozaicism), de la o fracție alelică de peste 5%

Pentru cine este

• copil cu strabism prezent de la naștere și mișcări ale ochilor limitate, care nu se agravează, cu sau fără ptoză;
• privire în sus dificilă, cu ochii orientați adesea în jos și pleoapele căzute;
• sindrom Duane cu rude afectate, de tip I sau III, ori cu anomalii ale degetului mare sau ale antebrațului;
• sindrom Möbius (paralizia mușchilor feței, cu mișcări ale ochilor limitate), în familie sau cu alte anomalii;
• copil care nu poate mișca ochii lateral și la care apare scolioza;
• mai mulți membri ai familiei cu strabism congenital sau ptoză.

Ce poate arăta rezultatul

• Pozitiv: confirmă forma genetică și modul de moștenire. Conform GeneReviews, sindromul Duane legat de CHN1, MAFB sau SALL4 se moștenește dominant, cu o șansă de 50% pentru fiecare copil al unei persoane afectate. Formele legate de PHOX2A sau de ROBO3 sunt recesive, cu un risc de 25% la fiecare sarcină pentru părinții purtători. În formele cu alte semne, rezultatul orientează și controalele altor organe.
• Negativ: este frecvent în formele izolate: conform GeneReviews, peste 98% dintre persoanele cu sindrom Duane izolat și fără rude afectate nu au o cauză genetică identificată. Și în sindromul Möbius izolat studiile recente găsesc rar o cauză genetică, iar niciun ghid nu recomandă încă testarea în această formă; testul ajută mai ales când există alte semne sau rude afectate. Dacă suspiciunea rămâne, recomandarea este, de regulă, secvențierea întregului genom (WGS).
• Variantă de semnificație incertă (VUS): o modificare despre care nu se știe încă dacă are vreun efect. Nu se folosește singură pentru decizii; testarea părinților ajută la interpretarea ei.

Ce nu poate detecta

• Testul nu este potrivit pentru modificările apărute doar într-o tumoră (variante somatice), pentru demență, bolile psihiatrice sau bolile neurodegenerative care încep târziu și nici pentru probe recoltate în sarcină (prenatale).
• Nu vede fragmentele de cromozom care și-au schimbat locul (translocațiile), moștenirea doar a unei porțiuni de cromozom de la un singur părinte (disomia uniparentală parțială), semnele chimice care pornesc sau opresc genele (metilarea), schimbul de secvență între gene foarte asemănătoare (conversiile genice), variantele prezente în foarte puține celule (mozaicism sub 5%) și variantele prezente într-o mică parte din ADN-ul mitocondrial (heteroplasmie sub 5%).
• Nu vede secvențele scurte repetate de prea multe ori (expansiunile de repetiții); pentru ele se face un test țintit.
• Interpretarea se sprijină pe informațiile clinice și pe istoricul familial transmise: dacă acestea sunt incomplete sau greșite, și interpretarea poate fi.
• Pe măsură ce bazele de date cu variante cresc, o variantă raportată poate fi reclasificată.
• O variantă poate să nu fie recunoscută drept cauza bolii, pentru că funcția unor gene și efectul unor variante nu sunt încă bine cunoscute.

Ca orice exom, testul nu vede sigur:

• majoritatea variantelor din afara exonilor, de exemplu din regiunile care reglează genele;
• unele porțiuni lipsă sau în plus (deleții și duplicații), mai ales cele mici, de un singur exon;
• genele cu „copii” aproape identice în altă parte a genomului;
• de obicei, dacă și când vor apărea semnele sau cât de severe vor fi: aceeași variantă se poate manifesta diferit în aceeași familie.

Cum se face

Proba poate fi un frotiu bucal (de pe interiorul obrazului), sânge, câteva picături de sânge uscate pe un card (DBS), salivă sau ADN deja extras într-un laborator calificat. Rezultatul este gata în aproximativ 20 de zile lucrătoare de la primirea probei în laborator. Consultațiile de genetică medicală dinainte și de după test și interpretarea rezultatului sunt incluse în preț.

Pentru medici

• Metodă: secvențierea exomului prin secvențiere de nouă generație (NGS), după îmbogățirea exonilor genelor care codifică proteine și a ADN-ului mitocondrial; acoperire medie de cel puțin 100×, cu 99,7% din regiunile țintă acoperite de cel puțin 20 de ori; raportul cuprinde variantele legate de indicația pentru care s-a cerut testul
• Variante raportate: variante de un singur nucleotid (SNV), în toate genele care codifică proteine; mici inserții și deleții (indeluri), în toate genele care codifică proteine; deleții și duplicații mai mari (CNV), cu detecție limitată; anomalii cromozomiale: monosomii, trisomii, disomie uniparentală, triploidie; variante ale ADN-ului mitocondrial; variante necodante cunoscute ca producătoare de boală; mozaicism pentru variantele de un singur nucleotid, de la o fracție alelică de peste 5%
• Gene (14)

  • CHN1
  • ECEL1
  • HOXA1
  • HOXB1
  • KIF21A
  • MAFB
  • MYH10
  • PHOX2A
  • PLXND1
  • ROBO3
  • SALL4
  • TUBA1A
  • TUBB2B
  • TUBB3
• Probă: frotiu bucal, sânge, picătură de sânge uscată pe card (DBS), salivă sau ADN deja extras într-un laborator calificat
• Durată: 20 de zile lucrătoare

Context clinic

• Duane: conform GeneReviews, testarea CHN1, MAFB și SALL4 se potrivește mai ales formelor cu istoric familial și tipurilor I sau III; în formele izolate fără istoric familial, peste 98% nu au o cauză identificată. Istoricul familial pozitiv apare la circa 10% dintre persoanele cu sindrom Duane izolat.
• SALL4: sindromul Duane cu anomalii de rază radială (Okihiro), sindromul acro-reno-ocular și, rar, un tablou de tip Holt-Oram (GeneReviews).
• CFEOM: KIF21A (CFEOM1, rar CFEOM3), TUBB3 (CFEOM3, rar CFEOM1), TUBB2B (CFEOM3 cu polimicrogirie), PHOX2A (CFEOM2, recesivă), conform MedlinePlus Genetics.
• ROBO3: paralizia privirii orizontale cu scolioză progresivă, autozomal recesivă (MedlinePlus Genetics).
• Conform GeneReviews (CFEOM Overview): TUBA1A și TUBB2B cauzează rar CFEOM (sub 1% fiecare), alături de malformații ale creierului (tubulinopatii); HOXA1 (sindromul Bosley-Salih-Alorainy și sindromul de disgenezie a trunchiului cerebral Athabascan, recesive) și HOXB1 (pareza facială congenitală ereditară 3, recesivă) intră în diagnosticul diferențial.
• Alte gene: ECEL1, stabilită pentru artrogripoza distală tip 5D, în care oftalmoplegia a fost raportată doar la unele familii (McMillin 2013; Shaaban 2014); PLXND1, cu variante de novo raportate la trei pacienți cu Möbius (Tomas-Roca 2015) și neregăsite în cohortele ulterioare, deci cu dovezi slabe.
• Möbius: conform MedlinePlus Genetics, cele mai multe cazuri sunt sporadice, cu factori de mediu și genetici. Cohortele recente nu găsesc o cauză germinală comună în formele izolate: trio-exom fără variantă cauzală la 37 de pacienți (Moresco 2024), 67 de cazuri sporadice secvențiate fără variante convingătoare în PLXND1 sau REV3L (Webb 2025). Niciun ghid nu recomandă testarea în Möbius izolat.