Panel genetic pentru miotonii

Pe scurt

Panelul analizează 5 gene asociate cu bolile moștenite în care mușchiul se relaxează greu după o contracție, altele decât distrofiile miotonice (miotonii nedistrofice). Printre ele sunt miotonia congenitală, paramiotonia congenitală și alte boli ale canalelor ionice ale mușchiului. Se adresează copiilor și adulților cu rigiditate musculară, mai ales când rigiditatea se ameliorează sau se agravează cu mișcarea repetată sau la frig.

Ce analizează

Pentru ca un mușchi să se contracte și apoi să se relaxeze, prin membrana fibrei musculare trec ioni de sodiu, potasiu și clor, prin canale care se deschid și se închid la momentul potrivit. Când canalul de clor (gena CLCN1) sau canalul de sodiu (gena SCN4A) nu funcționează corect, fibra rămâne excitată după contracție: mâna strânsă nu se deschide imediat, primii pași după repaus sunt rigizi.

Testul citește prin secvențiere de nouă generație (NGS) porțiunile celor 5 gene care conțin instrucțiunile pentru proteine (regiunile codante), precum și variantele deja descrise ca patogene din porțiunile dintre exoni (variante intronice). Caută schimbări ale unei singure „litere” din ADN (variante punctiforme), mici fragmente de ADN în plus sau lipsă (inserții sau deleții) și fragmente lipsă sau în plus de unul sau mai mulți exoni (deleții sau duplicații). Panelul cuprinde:

• CLCN1, gena miotoniei congenitale, care se poate transmite dominant (forma Thomsen) sau recesiv (forma Becker);
• SCN4A, gena paramiotoniei congenitale și a altor miotonii prin canalul de sodiu, implicată și în paraliziile periodice;
• ATP2A1 (boala Brody), CAV3 (boala mușchiului „ondulat”) și HINT1 (neuromiotonie cu neuropatie axonală).

Pentru cine este

• copil sau adult cu rigiditate musculară care se ameliorează după câteva mișcări repetate („încălzire”), adesea cu mușchi bine dezvoltați;
• persoană cu rigiditate care se agravează la frig sau la efort repetat, uneori cu episoade de slăbiciune;
• persoană cu descărcări miotonice la testul electric al mușchilor (electromiografie), fără slăbiciune progresivă, cataractă sau tulburări de ritm cardiac;
• persoană la care testele pentru distrofiile miotonice de tip 1 și 2 au ieșit negative;
• rudă cu simptome a unei persoane cu miotonie congenitală sau paramiotonie, când în familie nu s-a găsit încă o cauză genetică.

Ce poate arăta rezultatul

• Pozitiv: confirmă tipul de miotonie și modul de transmitere. Conform GeneReviews, rigiditatea din miotonia congenitală poate răspunde la tratament, iar unele medicamente o pot agrava, inclusiv unele folosite la anestezie. De aceea, rezultatul trebuie comunicat medicului anestezist.
• O singură variantă CLCN1: poate explica o formă dominantă sau poate însemna doar statutul de purtător pentru forma recesivă. Interpretarea ține cont de tabloul clinic și de familie și se discută la consultație.
• Negativ: în genele analizate nu s-a găsit o cauză, ceea ce nu exclude o miotonie genetică. Dacă distrofiile miotonice nu au fost testate, testele țintite pentru ele sunt următorul pas; dacă au fost testate și suspiciunea rămâne, pasul următor pe care îl discutăm de obicei la consultație este secvențierea întregului genom (WGS).
• Variantă de semnificație incertă (VUS): o modificare despre care nu se știe încă dacă are vreun efect. Nu se folosește pentru decizii; testarea rudelor afectate o poate lămuri.

Ce nu poate detecta

• distrofiile miotonice de tip 1 (DMPK) și de tip 2 (CNBP), cauze importante de miotonie la adult, cauzate de secvențe scurte repetate de prea multe ori (expansiuni de repetiții), care nu fac parte din această analiză și au teste dedicate;
• genele din afara panelului și, uneori, o porțiune lipsă de un singur exon (deleție);
• modificările prezente doar într-o parte dintre celule (mozaicism), identificate doar în unele cazuri, și variantele nedescrise încă, aflate adânc în porțiunile dintre exoni (variante intronice profunde);
• cauzele dobândite de rigiditate sau crampe (medicamente, boli ale tiroidei, cauze autoimune).

Cum se face

Proba este de sânge venos, recoltat la un punct de recoltare partener; se acceptă și ADN extras, picături de sânge uscate pe un card, frotiu bucal sau salivă. Pentru a lămuri o variantă, se poate recomanda și testarea părinților. Rezultatul vine, de obicei, în 15–20 de zile lucrătoare de la primirea probei în laborator. Prețul include consultația de genetică medicală dinainte de test, interpretarea rezultatului și consultația de după.

Pentru medici

• Metodă: secvențiere de nouă generație (NGS) pe o îmbogățire de tip exom (hibridizare în soluție), care acoperă toate regiunile codante, regiunile intronice adiacente și variantele intronice și intergenice descrise ca relevante pentru boală; se analizează genele panelului
• Variante raportate: variante punctiforme (de un singur nucleotid) și mici inserții sau deleții; deleții și duplicații de unul sau mai mulți exoni (CNV), confirmate prin MLPA sau qPCR înainte de raportare; variante intronice cunoscute ca patogene; variante din ADN-ul mitocondrial cunoscute ca asociate cu boala căutată; mozaicism, în unele cazuri
• Gene (5)

  • ATP2A1
  • CAV3
  • CLCN1
  • HINT1
  • SCN4A
• Probă: sânge recoltat pe EDTA, 1–2 ml (proba recomandată); se pot folosi și ADN genomic (1–2 µg), card cu picături de sânge uscat, frotiu bucal sau salivă
• Durată: 15–20 de zile lucrătoare

Context clinic

• Conform GeneReviews, rigiditatea din miotonia congenitală poate răspunde la blocante ale canalelor de sodiu (mexiletina are cele mai multe date), iar relaxantele musculare depolarizante folosite la anestezie o pot agrava.