Panel genetic pentru neuropatii ereditare, analiză în etape

Pe scurt

Panelul caută cauza genetică a unei boli moștenite a nervilor periferici (neuropatie ereditară), cum este boala Charcot-Marie-Tooth (CMT). Analiza are două etape: întâi se verifică gena PMP22, cea mai frecventă cauză, apoi se citesc 99 de gene implicate în neuropatii. Se adresează copiilor și adulților cu slăbiciune și subțierea mușchilor (atrofie) la picioare și mâini, tulburări de sensibilitate sau paralizii repetate ale unor nervi, mai ales când și alte rude au simptome asemănătoare.

Ce analizează

Nervii periferici duc comenzile de la măduva spinării la mușchi și aduc înapoi senzațiile. Unele gene produc învelișul care izolează nervul (teaca de mielină), altele mențin fibra nervoasă (axonul). Când una dintre ele nu funcționează, nervii conduc mai lent sau se degradează treptat, începând de obicei cu cei mai lungi, care ajung la picioare.

Etapa 1. Printr-o metodă care numără copiile unei gene (MLPA) se verifică gena PMP22. O copie în plus (duplicație) cauzează CMT de tip 1A, iar o copie lipsă (deleție) cauzează neuropatia ereditară cu predispoziție la paralizii de presiune (HNPP). Conform GeneReviews, duplicația PMP22 explică până la 50% din toate cazurile de CMT, de aceea este recomandată ca prim test.

Etapa 2. Prin secvențiere de nouă generație (NGS) se citesc porțiunile celor 99 de gene care conțin instrucțiunile pentru proteine (regiunile codante), precum și variantele deja descrise ca patogene din porțiunile dintre exoni (variante intronice). Se caută schimbări ale unei singure „litere” din ADN (variante punctiforme), mici fragmente de ADN în plus sau lipsă (inserții sau deleții) și fragmente lipsă sau în plus de unul sau mai mulți exoni (deleții sau duplicații). Panelul cuprinde cele opt gene implicate cel mai des (GDAP1, GJB1, HINT1, MFN2, MPZ, PMP22, SH3TC2, SORD), genele neuropatiilor care afectează sensibilitatea și funcțiile automate ale corpului (senzitive și autonome), ale celor care afectează mai ales mișcarea la mâini și picioare (neuropatii motorii distale), precum și TTR și GLA, asociate cu boli ale mai multor organe (boli de sistem) care pot începe cu o neuropatie.

Pentru cine este

• copil sau adult cu picior scobit, mers „stepat”, slăbiciune și subțierea mușchilor gambelor sau mâinilor;
• persoană cu viteze de conducere nervoasă scăzute la testul nervilor sau cu o afectare a fibrei nervoase (neuropatie axonală), fără o cauză dobândită găsită;
• adult cu episoade repetate de amorțeală sau slăbiciune într-un singur nerv după presiune ușoară, de exemplu după ce a stat cu picioarele încrucișate;
• persoană cu pierderea sensibilității la durere sau cu tulburări autonome (digestive, de tensiune, de transpirație) și neuropatie;
• familie în care mai multe generații au o neuropatie.

Ce poate arăta rezultatul

• Pozitiv: confirmă tipul de neuropatie și modul de transmitere și arată ce rude pot fi testate. Unele rezultate schimbă direct îngrijirea: conform GeneReviews, unele chimioterapii pot agrava sever o CMT, iar în HNPP e bine să fie evitate presiunea prelungită pe nervi și scăderea rapidă în greutate. Pentru unele cauze există tratamente țintite, de exemplu în amiloidoza ereditară cu transtiretină (TTR).
• O singură variantă într-o genă recesivă: de obicei înseamnă statutul de purtător.
• Negativ: în genele analizate nu s-a găsit o cauză, ceea ce nu exclude o neuropatie ereditară. Dacă suspiciunea rămâne, pasul următor îl stabilim împreună, la consultație; la un copil, el este de obicei secvențierea întregului genom (WGS).
• Variantă de semnificație incertă (VUS): o modificare despre care nu se știe încă dacă are vreun efect. Nu se folosește pentru decizii; testarea rudelor afectate o poate lămuri.

Ce nu poate detecta

• neuropatiile dobândite (diabet, deficit de vitamina B12, alcool, medicamente, cauze inflamatorii), care se investighează separat;
• expansiunile de repetiții (secvențe scurte repetate de prea multe ori), care nu fac parte din această analiză;
• genele din afara panelului și, uneori, o porțiune lipsă de un singur exon (deleție);
• modificările prezente doar într-o parte dintre celule (mozaicism), care se pot identifica doar în unele cazuri, și variantele nedescrise încă, aflate adânc în porțiunile dintre exoni (variante intronice profunde).

Cum se face

Proba este de sânge venos, recoltat la un punct de recoltare partener; se acceptă și ADN extras, picături de sânge uscate pe un card, frotiu bucal sau salivă. Rezultatul vine, de obicei, în 15–20 de zile lucrătoare de la primirea probei. Prețul include ambele etape, consultațiile de genetică medicală dinainte și de după test și interpretarea rezultatului.

Pentru medici

• Metodă: analiză în două etape: întâi analiza delețiilor și duplicațiilor genei PMP22 prin MLPA (se poate omite dacă nu este necesară), apoi secvențiere de nouă generație (NGS) pe o îmbogățire de tip exom (hibridizare în soluție), care acoperă toate regiunile codante, regiunile intronice adiacente și variantele intronice și intergenice descrise ca relevante pentru boală; se analizează cele 99 de gene ale panelului
• Variante raportate: deleții și duplicații ale genei PMP22 (prima etapă, prin MLPA); variante punctiforme (de un singur nucleotid) și mici inserții sau deleții; deleții și duplicații de unul sau mai mulți exoni (CNV), confirmate prin MLPA sau qPCR înainte de raportare; variante intronice cunoscute ca patogene; variante din ADN-ul mitocondrial cunoscute ca asociate cu boala căutată; mozaicism, în unele cazuri
• Gene (99): caută în lista genelor
• Probă: sânge recoltat pe EDTA, 1–2 ml (proba recomandată); se pot folosi și ADN genomic (1–2 µg), card cu picături de sânge uscat, frotiu bucal sau salivă
• Durată: 15–20 de zile lucrătoare

Context clinic

• Conform GeneReviews, chimioterapia cu vincristină poate agrava sever o neuropatie CMT.
• Conform GeneReviews (2024), amiloidoza ereditară cu transtiretină are tratamente țintite: stabilizatori ai transtiretinei și terapii care îi reduc producția.