Secvențierea genei PMS2 (sindromul Lynch)

Pe scurt

Testul citește prin secvențiere Sanger gena PMS2, una dintre genele sindromului Lynch, și caută variante în secvența ei. Se adresează mai ales persoanelor la care tumora a arătat lipsa proteinei PMS2 și familiilor în care se suspectează sindromul Lynch legat de această genă. Testul se alege la consultația de genetică medicală.

Ce analizează

Gena PMS2 face parte din echipa care repară greșelile apărute când celulele își copiază ADN-ul. Fiecare genă există în două copii, una de la fiecare părinte. În sindromul Lynch legat de PMS2, una dintre copii nu funcționează încă de la naștere, iar în colon sau în endometru greșelile necorectate se adună mai ușor.

PMS2 e o genă greu de citit. Lângă ea, pe cromozomul 7, se află copii nefuncționale foarte asemănătoare (pseudogene), cu care gena poate schimba fragmente de ADN.

Testul folosește secvențierea Sanger: gena se copiază pe porțiuni, apoi fiecare porțiune se citește literă cu literă. Așa se găsesc variantele din secvența genei.

Pentru cine este

• tumoră colorectală sau endometrială la care analiza a arătat că gena PMS2 nu funcționează;
• tumoră la care analiza a sugerat sindromul Lynch, fără o cauză găsită în celelalte gene Lynch;
• copil cu tumori la vârstă mică și pete pe piele de culoarea cafelei cu lapte (pete café-au-lait), la care se suspectează o boală rară în care repararea greșelilor de copiere a ADN-ului lipsește în toate celulele (deficitul constituțional de reparare MMR).

Rudele fără simptome pot face testul țintit pentru varianta din familie, după ce persoana afectată a fost testată; dacă ea a decedat fără test, se analizează întâi ADN-ul păstrat de la ea, când există.

Ce poate arăta rezultatul

• Pozitiv: o variantă patogenă sau probabil patogenă confirmă sindromul Lynch legat de PMS2. Riscul de cancer e, în medie, mai mic decât la celelalte gene Lynch. Conform ghidului european EHTG/ESCP din 2021, colonoscopiile încep la 35 de ani.
• Două variante PMS2, câte una de la fiecare părinte: deficit constituțional de reparare MMR, o boală rară a copilăriei, cu program de supraveghere propriu.
• Negativ: nu exclude delețiile mari din PMS2, care se caută separat, și nici celelalte gene Lynch. Dacă suspiciunea de cancer ereditar rămâne, în practica noastră discutăm la consultație secvențierea întregului genom (WGS).
• Variantă de semnificație incertă (VUS): o modificare despre care nu se știe încă dacă are vreun efect. Până se lămurește, nu se folosește pentru decizii, iar cu timpul poate fi reclasificată.

Ce nu poate detecta

• porțiunile întregi ale genei (exoni) care lipsesc sau sunt în plus (deleții și duplicații), pentru care există un test separat;
• genele MLH1, MSH2, MSH6 și EPCAM;
• modificările apărute doar în tumoră;
• unele variante legate de boală, pe care tehnologia și cunoștințele medicale de azi nu le pot încă identifica.

Uneori testul nu dă un rezultat concludent.

Cum se face

Proba este de sânge venos recoltat pe EDTA (cel puțin 3 ml; la copii cel puțin 1 ml), într-un centru partener. Se pot trimite și ADN deja extras, frotiu bucal sau salivă. Rezultatul vine, de obicei, în 43 de zile lucrătoare de la sosirea probei în laborator. Consultațiile de genetică medicală dinainte și de după test și interpretarea rezultatului sunt incluse în preț.

Pentru medici

• Metodă: secvențiere Sanger a genei PMS2
• Variante raportate: variante în secvența genei PMS2
• Gene (1)

  • PMS2
• Probă: sânge periferic recoltat pe EDTA, cel puțin 3 ml (cel puțin 1 ml la copii); se acceptă și ADN extras (cel puțin 20 µl, la 50 ng/µl), frotiu bucal sau salivă (după instrucțiunile kitului)
• Durată: 43 de zile lucrătoare

Context clinic

• Indicații pe tumoră: pierderea izolată a PMS2 la imunohistochimie, cu MLH1 prezentă, sau instabilitate de microsateliți fără o cauză în celelalte gene Lynch; secvențierea se completează cu analiza delețiilor PMS2 (HT-0276), deodată sau succesiv.
• Riscuri, conform ten Broeke 2018 (J Clin Oncol, un singur studiu internațional): riscul de cancer colorectal până la 80 de ani a fost de aproximativ 13% la bărbați și 12% la femei, iar cel de cancer endometrial de 13%, față de 6,6%, 4,7% și 2,4% în populația generală.