Panel genetic pentru neoplazii neuroendocrine gastroenteropancreatice ereditare

Pe scurt

Testul citește aproape toate genele (secvențierea exomului) și le interpretează pentru tumorile neuroendocrine moștenite ale stomacului, intestinului și pancreasului (neoplazii neuroendocrine gastroenteropancreatice ereditare). Cuprinde toate cele 7 gene cunoscute pentru aceste afecțiuni. Este pentru persoanele cu o astfel de tumoră apărută la vârstă tânără, cu mai multe tumori, cu alte probleme endocrine sau cu rude afectate; medicul genetician stabilește, la consultație, dacă este testul potrivit.

Ce analizează

Testul citește, în aproape toate genele, porțiunile care conțin instrucțiunile pentru proteine (exonii, care împreună formează exomul), precum și ADN-ul mitocondrial. Interpretarea pornește de la afecțiunea pentru care se face testul: medicul genetician transmite semnele și istoricul familiei, iar raportul cuprinde variantele legate de această afecțiune, cu care persoana s-a născut, fie moștenite, fie apărute pentru prima dată la ea. Fiecare variantă se clasifică după criterii internaționale, de la fără efect (benignă) la cauzatoare de boală (patogenă). Separat, raportul poate cuprinde statutul de purtător pentru bolile recesive și descoperirile secundare din lista de gene ACMG: variante legate de alte afecțiuni, fără legătură cu motivul testării, pentru care există prevenție sau tratament. Le alegi la consimțământ, după discuția cu medicul genetician; pentru un copil, aleg părinții.

Exomul include toate cele 7 gene cunoscute pentru afecțiune.

Ce raportează:

• schimbări ale unei singure „litere” din ADN (variante de un singur nucleotid, SNV), în toate genele care conțin instrucțiuni pentru proteine
• mici fragmente de ADN în plus sau lipsă (inserții și deleții mici, indeluri), în aceleași gene
• fragmente mai mari de ADN lipsă sau în plus (deleții și duplicații, CNV), pe care testul le vede doar în parte
• schimbări ale cromozomilor: un cromozom lipsă sau în plus (monosomii, trisomii), ambele copii ale unui cromozom moștenite de la același părinte (disomie uniparentală) sau un set întreg de cromozomi în plus (triploidie)
• variante ale ADN-ului mitocondrial
• variante cunoscute care cauzează boli, din afara porțiunilor care conțin instrucțiuni pentru proteine (variante necodante)
• o variantă de un singur nucleotid prezentă doar într-o parte dintre celule (mozaicism), de la o fracție alelică de peste 5%

Pentru cine este

• tumoră care produce în exces gastrină (gastrinom, sindrom Zollinger-Ellison), tumoră care produce în exces insulină (insulinom) la vârstă tânără sau mai multe tumori neuroendocrine în pancreas;
• tumoră neuroendocrină și glande paratiroide care produc prea mult hormon (hiperparatiroidism) sau o tumoră a hipofizei, la tine sau la o rudă de gradul I;
• tumoră neuroendocrină pancreatică alături de chisturi la rinichi, tumori benigne ale vaselor de sânge din sistemul nervos sau din retină (hemangioblastoame) sau o tumoră a glandei suprarenale (feocromocitom);
• tumoră neuroendocrină la o persoană cu semne de scleroză tuberoasă sau de neurofibromatoză.

Conform ghidului de practică clinică pentru MEN1 din 2012, aproximativ 20% dintre pacienții cu gastrinom au neoplazie endocrină multiplă tip 1 (MEN1). Rudele fără simptome pot face testul țintit pentru varianta din familie, după ce persoana afectată a fost testată; dacă ea a decedat fără test, se analizează întâi ADN-ul păstrat de la ea, când există.

Ce poate arăta rezultatul

• Pozitiv, MEN1: confirmă sindromul și poate schimba urmărirea. Conform GeneReviews, supravegherea începe din copilărie, cu analize de sânge anuale (calciu, parathormon, prolactină, glicemie) și imagistică la câțiva ani, iar ritmul se stabilește cu endocrinologul.
• Pozitiv, VHL, TSC1 sau TSC2, NF1 ori CDKN1B: planul de supraveghere urmează sindromul și cuprinde și alte organe decât pancreasul.
• Negativ: nu s-a găsit o cauză moștenită în genele cunoscute pentru aceste tumori. Tumora poate să fi apărut întâmplător (sporadic), iar istoricul familial rămâne important. Dacă suspiciunea unui sindrom ereditar rămâne, în practica noastră discutăm la consultație secvențierea întregului genom (WGS).
• Variantă de semnificație incertă (VUS): o modificare despre care nu se știe încă dacă are vreun efect. Până se lămurește, nu se folosește pentru decizii, iar cu timpul poate fi reclasificată.

Un rezultat pozitiv contează și pentru familie: fiecare copil al unui purtător are o șansă de 50% să moștenească varianta.

Ce nu poate detecta

• Testul nu este potrivit pentru modificările apărute doar într-o tumoră (variante somatice), pentru demență, bolile psihiatrice sau bolile neurodegenerative care încep târziu și nici pentru probe recoltate în sarcină (prenatale).
• Nu vede fragmentele de cromozom care și-au schimbat locul (translocațiile), moștenirea doar a unei porțiuni de cromozom de la un singur părinte (disomia uniparentală parțială), semnele chimice care pornesc sau opresc genele (metilarea), schimbul de secvență între gene foarte asemănătoare (conversiile genice), variantele prezente în foarte puține celule (mozaicism sub 5%) și variantele prezente într-o mică parte din ADN-ul mitocondrial (heteroplasmie sub 5%).
• Nu vede secvențele scurte repetate de prea multe ori (expansiunile de repetiții); pentru ele se face un test țintit.
• Interpretarea se sprijină pe informațiile clinice și pe istoricul familial transmise: dacă acestea sunt incomplete sau greșite, și interpretarea poate fi.
• Pe măsură ce bazele de date cu variante cresc, o variantă raportată poate fi reclasificată.
• O variantă poate să nu fie recunoscută drept cauza bolii, pentru că funcția unor gene și efectul unor variante nu sunt încă bine cunoscute.

Ca orice exom, testul nu vede sigur:

• majoritatea variantelor din afara exonilor, de exemplu din regiunile care reglează genele;
• unele porțiuni lipsă sau în plus (deleții și duplicații), mai ales cele mici, de un singur exon;
• genele cu „copii” aproape identice în altă parte a genomului;
• de obicei, dacă și când vor apărea semnele sau cât de severe vor fi: aceeași variantă se poate manifesta diferit în aceeași familie.

Cum se face

Proba poate fi un frotiu bucal (de pe interiorul obrazului), sânge, câteva picături de sânge uscate pe un card (DBS), salivă sau ADN deja extras într-un laborator calificat. Rezultatul este gata în aproximativ 20 de zile lucrătoare de la primirea probei în laborator. Consultațiile de genetică medicală dinainte și de după test și interpretarea rezultatului sunt incluse în preț.

Pentru medici

• Metodă: secvențierea exomului prin secvențiere de nouă generație (NGS), după îmbogățirea exonilor genelor care codifică proteine și a ADN-ului mitocondrial; acoperire medie de cel puțin 100×, cu 99,7% din regiunile țintă acoperite de cel puțin 20 de ori; raportul cuprinde variantele legate de indicația pentru care s-a cerut testul
• Variante raportate: variante de un singur nucleotid (SNV), în toate genele care codifică proteine; mici inserții și deleții (indeluri), în toate genele care codifică proteine; deleții și duplicații mai mari (CNV), cu detecție limitată; anomalii cromozomiale: monosomii, trisomii, disomie uniparentală, triploidie; variante ale ADN-ului mitocondrial; variante necodante cunoscute ca producătoare de boală; mozaicism pentru variantele de un singur nucleotid, de la o fracție alelică de peste 5%
• Gene (7)

  • CDKN1B
  • MEN1
  • NF1
  • RET
  • TSC1
  • TSC2
  • VHL
• Probă: frotiu bucal, sânge, picătură de sânge uscată pe card (DBS), salivă sau ADN deja extras într-un laborator calificat
• Durată: 20 de zile lucrătoare

Context clinic

• RET (neoplazia endocrină multiplă tip 2) este inclusă pentru diagnosticul diferențial: tumorile neuroendocrine digestive nu țin de tabloul obișnuit al MEN2, în care predomină carcinomul medular tiroidian și feocromocitomul.
• Indicația testării germinale: fișa descrie situațiile clinice fără praguri de vârstă, pentru că nicio sursă din listă nu dă criterii pentru tumorile neuroendocrine digestive; indicația se stabilește la consultație.