Analiza genei MEN1, inclusiv deleții și duplicații (tumori paratiroidiene ereditare)

Pe scurt

Testul citește gena MEN1 și caută în aceeași analiză variantele mici și porțiunile mari care lipsesc sau sunt în plus (deleții și duplicații). Variantele patogene ale genei cauzează neoplazia endocrină multiplă tip 1 (MEN1), a cărei manifestare cea mai frecventă este funcționarea în exces a glandelor paratiroide (hiperparatiroidism), de obicei cu mai multe glande mărite. Se adresează mai ales persoanelor cu hiperparatiroidism la vârstă tânără sau cu mai multe glande afectate și se alege la consultația de genetică medicală, împreună cu endocrinologul.

Ce analizează

Paratiroidele sunt patru glande mici din spatele tiroidei, care reglează calciul din sânge. Când produc prea mult parathormon, calciul crește: este hiperparatiroidismul primar, de cele mai multe ori fără o cauză moștenită.

Gena MEN1 produce menina, o proteină care frânează creșterea celulelor glandelor endocrine. Avem două copii ale genei, câte una de la fiecare părinte. În MEN1, una dintre ele are de la naștere o variantă care cauzează boala (patogenă); când și a doua copie se strică într-o glandă, acolo poate apărea o tumoră, în paratiroide, hipofiză, pancreas sau duoden.

Prin secvențiere de nouă generație (NGS), testul citește porțiunile genei care conțin instrucțiunile pentru proteină și caută schimbări ale unei singure „litere” (variante punctiforme), mici fragmente în plus sau lipsă (inserții sau deleții) și, din aceleași date, fragmente mai mari lipsă sau în plus (deleții și duplicații). Conform GeneReviews, acestea din urmă explică doar 1–4% dintre cazurile de MEN1, dar o secvențiere simplă le poate rata.

Pentru cine este

• hiperparatiroidism primar apărut înainte de 30 de ani;
• hiperparatiroidism cu mai multe glande paratiroide afectate, mai ales înainte de 40 de ani;
• hiperparatiroidism și o tumoră a hipofizei sau a pancreasului;
• o tumoră care produce în exces gastrină (gastrinom, sindrom Zollinger-Ellison) sau mai multe tumori neuroendocrine în pancreas, la orice vârstă;
• mai multe rude cu hiperparatiroidism, fără alte boli endocrine;
• rudă de gradul I a unei persoane cu MEN1.

Conform ghidului pentru MEN1 din 2012, testarea se recomandă persoanelor cu MEN1 și rudelor lor de gradul I, iar în formele atipice se decide de la caz la caz. Rudele fără simptome pot face testul țintit pentru varianta din familie.

Ce poate arăta rezultatul

• Pozitiv: confirmă MEN1. Conform GeneReviews, supravegherea începe de la 5 ani, cu analize de sânge anuale și imagistică la câțiva ani; ritmul se stabilește cu endocrinologul. Fiecare copil al unui purtător are o șansă de 50% să moștenească modificarea.
• Negativ, la o persoană cu hiperparatiroidism: o cauză în gena MEN1 devine puțin probabilă, dar formele ereditare cauzate de alte gene rămân posibile. Dacă suspiciunea rămâne, în practica noastră discutăm la consultație secvențierea întregului genom (WGS).
• Negativ, la o rudă testată pentru varianta din familie: dacă varianta nu este prezentă, supravegherea specifică MEN1 de obicei nu mai e necesară.
• Variantă de semnificație incertă (VUS): efectul ei nu se cunoaște încă, așa că nu se folosește pentru decizii medicale.

Ce nu poate detecta

• variantele din alte gene ale hiperparatiroidismului ereditar, de exemplu CDC73, gena asociată cu cancerul paratiroidian ereditar; cancerul paratiroidian este rar în MEN1. Conform consensului european ESE din 2019, la orice carcinom paratiroidian se recomandă testarea CDC73, care se face printr-un panel ce o cuprinde (de exemplu HT-0242) sau prin secvențierea întregului genom (WGS);
• modificările apărute doar într-o tumoră deja operată;
• modificările prezente doar într-o mică parte dintre celule (mozaicism);
• ce tumori vor apărea și când.

Cum se face

Proba este un frotiu bucal, recoltat de medic de pe interiorul obrazului, după instrucțiunile din kit. Rezultatul vine, de obicei, în 10–15 zile lucrătoare de la primirea probei în laborator. Consultațiile de genetică medicală dinainte și de după test și interpretarea rezultatului sunt incluse în preț.

Pentru medici

• Metodă: secvențiere de nouă generație (NGS) cu îmbogățire țintită prin captură, pe toate regiunile codante ale genelor și pe secvențele necodante adiacente
• Variante raportate: variante punctiforme (SNV); mici inserții și deleții (indeli), de până la 50 de perechi de baze; deleții și duplicații (CNV); cele pozitive se confirmă printr-o metodă independentă
• Gene (1)

  • MEN1
• Probă: frotiu bucal (recoltat de medic după instrucțiunile primite)
• Durată: 10–15 zile lucrătoare

Context clinic

• Criterii de testare (Thakker 2012): MEN1 clinic (două sau mai multe tumori dintre paratiroide, hipofiza anterioară și tumorile neuroendocrine gastroenteropancreatice), rudele de gradul I, adenoame paratiroidiene înainte de 30 de ani, hiperparatiroidism multiglandular înainte de 40 de ani, gastrinom sau tumori neuroendocrine pancreatice multiple la orice vârstă, tumoră paratiroidiană asociată cu tumoră suprarenală.
• Sensibilitate (GeneReviews): secvențierea detectează varianta la 80–90% dintre probanzii cu formă familială și la 65% dintre cazurile simplex; analiza delețiilor și duplicațiilor adaugă 1–4%.
• Diagnostic diferențial al hiperparatiroidismului ereditar (GeneReviews): CDC73 (sindromul hiperparatiroidism–tumori de maxilar), CASR, GCM2, CDKN1B (MEN4) și RET (MEN2A). În sindromul legat de CDC73, cel puțin 10–15% dintre cazurile de hiperparatiroidism sunt cauzate de un carcinom paratiroidian, iar o variantă germinală CDC73 se găsește la 20–29% dintre carcinoamele paratiroidiene fără istoric familial.
• În hiperparatiroidismul familial izolat, GeneReviews raportează variante MEN1 la 20–57% dintre familii.