Secvențierea și analiza CNV a genei TP53 (sindromul Li-Fraumeni)

Pe scurt

Testul analizează gena TP53 pentru a afla dacă ai o variantă care cauzează sindromul Li-Fraumeni, o predispoziție moștenită la mai multe tipuri de cancer, adesea de la vârste tinere. Caută atât modificările mici din secvența genei, cât și fragmentele mai mari lipsă sau în plus (deleții sau duplicații). Testul se adresează persoanelor și familiilor la care tipul de cancer și vârsta la diagnostic sugerează acest sindrom și se alege la consultația de genetică medicală.

Ce analizează

Gena TP53 produce proteina p53, care oprește diviziunea unei celule cu ADN-ul deteriorat și, la nevoie, îi declanșează moartea. Avem două copii ale genei. Când una dintre ele are de la naștere o variantă care cauzează boala (patogenă), celulele pierd mai ușor această frână, iar riscul de cancer crește.

Conform GeneReviews, cancerele cele mai caracteristice sindromului sunt sarcoamele de os (osteosarcomul) și de țesuturi moi, cancerul de sân, tumorile cerebrale și cancerul glandei suprarenale (carcinomul corticosuprarenal). Prin secvențiere de nouă generație (NGS) se citește secvența genei TP53, iar analiza fragmentelor lipsă sau în plus (variații ale numărului de copii, CNV) caută delețiile sau duplicațiile din genă.

Pentru cine este

• copil sau adult cu cancer al glandei suprarenale (carcinom corticosuprarenal) sau cu o tumoră rară a creierului (carcinom de plex coroid), chiar fără alte cazuri în familie;
• cancer de sân la vârstă foarte tânără;
• sarcom, tumoră cerebrală sau alt cancer din spectrul sindromului, diagnosticat înainte de 46 de ani, cu rude apropiate care au avut cancere din același spectru;
• mai multe cancere la aceeași persoană, primul apărut la vârstă tânără.

Rudele fără simptome pot face testul țintit pentru varianta din familie, după ce persoana afectată a fost testată; dacă ea a decedat fără test, se analizează întâi ADN-ul păstrat de la ea, când există.

Ce poate arăta rezultatul

• Pozitiv: o variantă patogenă sau probabil patogenă confirmă sindromul. Înseamnă risc crescut, nu certitudine: conform GeneReviews, în forma clasică a sindromului riscul de cancer pe parcursul vieții este de 90% la femei și 70% la bărbați, iar jumătate dintre cancere apar înainte de 40 de ani; riscul tău îl discutăm la consultație. Supravegherea include RMN de întreg corp anual, RMN cerebral anual, RMN mamar anual la femei de la 20–30 de ani și ecografie abdominală și pelvină, iar expunerea la radiații, inclusiv radioterapia, se evită pe cât posibil. Rezultatul permite testarea țintită a rudelor.
• Variantă cu frecvență scăzută în sânge: uneori varianta TP53 nu este moștenită, ci a apărut cu vârsta într-o parte dintre celulele sângelui (hematopoieză clonală). Înainte de orice plan de supraveghere, varianta se confirmă pe alt țesut sau prin testarea rudelor.
• Negativ: nu s-a găsit o variantă în TP53, iar supravegherea se stabilește după istoricul familial. Dacă tabloul familial rămâne sugestiv, în practica noastră discutăm la consultație secvențierea întregului genom (WGS).
• Variantă de semnificație incertă (VUS): o modificare despre care nu se știe încă dacă are vreun efect. Până se lămurește, nu se folosește pentru decizii, iar cu timpul poate fi reclasificată.

Ce nu poate detecta

• variantele din alte gene de predispoziție la cancer, care pot cauza un tablou asemănător;
• variantele prezente doar într-o parte dintre celule (mozaicism de nivel scăzut);
• modificările TP53 apărute doar în tumoră, care se analizează pe țesutul tumoral;
• dacă și când va apărea un cancer: testul arată o predispoziție, nu un diagnostic.

Cum se face

Proba este de sânge din venă, recoltat pe EDTA la un punct de recoltare; se acceptă și salivă, frotiu bucal sau ADN extras. Rezultatul vine, de obicei, în 21 de zile lucrătoare de la primirea probei în laborator. Prețul include consultația de genetică medicală dinainte de test, interpretarea rezultatului și consultația de după.

Pentru medici

• Metodă: secvențiere de nouă generație (NGS), cu analiza CNV
• Variante raportate: variante de secvență în gena TP53; variații ale numărului de copii (CNV), adică deleții sau duplicații
• Gene (1)

  • TP53
• Probă: sânge periferic recoltat pe EDTA, cel puțin 3 ml (cel puțin 1 ml la copii); se acceptă și ADN extras (cel puțin 20 µl, la 50 ng/µl), frotiu bucal sau salivă (după instrucțiunile kitului)
• Durată: 21 de zile lucrătoare

Context clinic

• Criteriile Chompret revizuite (2015), conform GeneReviews: (1) tumoră din spectrul LFS (sarcom de țesuturi moi, osteosarcom, tumoră a SNC, cancer de sân, carcinom corticosuprarenal) înainte de 46 de ani și cel puțin o rudă de gradul I sau II cu o tumoră din spectru (în afară de cancerul de sân, dacă probandul are cancer de sân) înainte de 56 de ani sau cu tumori multiple; (2) tumori multiple (în afară de tumorile multiple ale sânului), dintre care două din spectrul LFS, prima înainte de 46 de ani; (3) carcinom corticosuprarenal, carcinom de plex coroid sau rabdomiosarcom embrionar de subtip anaplazic, indiferent de istoricul familial; (4) cancer de sân înainte de 31 de ani.
• Hematopoieza clonală: conform Weitzel 2018 (Genet Med), aproximativ una din cinci variante TP53 găsite la testarea germinală avea semne că ar putea fi dobândită, iar acolo unde s-a putut verifica, originea dobândită s-a confirmat în majoritatea cazurilor.