Panel genetic pentru tumori stromale gastrointestinale ereditare (GIST)

Pe scurt

Panelul analizează 7 gene în care o variantă moștenită crește riscul de tumori stromale gastrointestinale (GIST), tumori care pornesc din peretele stomacului sau al intestinului. Cele mai multe GIST nu sunt moștenite, dar o parte apar în cadrul unor sindroame familiale, iar recunoașterea lor schimbă urmărirea pacientului și a rudelor. Testul se alege la consultația de genetică medicală, pe baza analizelor tumorii și a istoricului familial.

Ce analizează

În cele mai multe GIST, boala pornește de la o mutație apărută doar în tumoră, în gena KIT sau PDGFRA. Mai rar, o variantă există din naștere în toate celulele corpului și se poate transmite în familie. Conform unei analize publicate în Hereditary Cancer in Clinical Practice, GIST-urile din sindroame ereditare reprezintă aproximativ 3–4% din total.

Prin secvențiere de nouă generație (NGS), testul citește porțiunile celor 7 gene care conțin instrucțiunile pentru proteine (regiunile codante) și caută schimbări ale unei singure „litere” din ADN (variante punctiforme), mici fragmente de ADN în plus sau lipsă (inserții sau deleții) și fragmente lipsă sau în plus de unul sau mai mulți exoni (deleții sau duplicații). Genele acoperă trei grupe de sindroame:

• GIST familial, prin variante moștenite în KIT sau PDGFRA;
• GIST cu deficit de succinat dehidrogenază (SDH), prin genele SDHA, SDHB, SDHC și SDHD, care se pot asocia și cu paraganglioame (sindromul Carney-Stratakis);
• neurofibromatoza de tip 1, prin gena NF1.

Pentru cine este

• GIST diagnosticat la copil sau la adult tânăr;
• GIST multiple, mai ales în stomac;
• GIST fără mutație KIT sau PDGFRA în tumoră ori cu deficit de SDH la analiza tumorii;
• GIST și paragangliom sau feocromocitom, la tine sau în familie;
• GIST împreună cu pete pigmentate pe piele, mastocitoză sau dificultăți la înghițire, ori cu semne de neurofibromatoză;
• mai multe rude cu GIST.

Ce poate arăta rezultatul

• Pozitiv, SDHA–SDHD: confirmă o predispoziție moștenită la GIST și la paraganglioame. Conform GeneReviews, urmărirea purtătorilor include evaluare clinică anuală și RMN al întregului corp la doi–trei ani. Rudele pot afla dacă poartă varianta.
• Pozitiv, KIT sau PDGFRA: GIST familial. Rezultatul explică tumorile multiple și contează pentru rude; tratamentul se discută cu medicul oncolog.
• Pozitiv, NF1: neurofibromatoză de tip 1, cu un plan de urmărire propriu.
• Negativ: nu s-a găsit o cauză moștenită în genele analizate. Un GIST cu deficit de SDH fără variantă moștenită poate avea totuși o cauză apărută doar în tumoră. Dacă suspiciunea unei forme ereditare rămâne, în practica noastră discutăm la consultație secvențierea întregului genom (WGS).
• Variantă de semnificație incertă (VUS): o modificare despre care nu se știe încă dacă crește riscul. Până se lămurește, nu se folosește pentru decizii, iar cu timpul poate fi reclasificată.

Ce nu poate detecta

• mutațiile apărute doar în tumoră, care se caută pe țesutul tumoral;
• un semnal chimic anormal care oprește gena SDHC (metilare anormală, o epimutație), întâlnit în triada Carney, care cere o analiză separată;
• modificările prezente doar într-un procent foarte mic de celule (mozaicism);
• unele deleții de un singur exon, care pot scăpa ocazional;
• genele SDHAF2, MAX și TMEM127, asociate cu paragangliomul ereditar: când un GIST cu deficit de SDH apare împreună cu un paragangliom, panelul pentru feocromocitom și paragangliom HT-0258 le include;
• alte gene din afara panelului.

Cum se face

Proba este de sânge venos, recoltată într-un centru partener; se acceptă și ADN extras sau picături de sânge uscate pe un card, iar după un transplant de celule stem se trimite salivă. Medicul genetician îți cere înainte rezultatul analizei la microscop a tumorii (buletinul histopatologic) și rezultatele celorlalte analize ale tumorii, dacă există. Rezultatul vine, de obicei, în 15–20 de zile lucrătoare de la primirea probei. Prețul include consultațiile de genetică medicală dinainte și de după test și interpretarea rezultatului.

Pentru medici

• Metodă: secvențiere de nouă generație (NGS) pe o îmbogățire de tip exom, care acoperă toate regiunile codante și toate variantele intronice și intergenice patogene cunoscute; se analizează complet genele panelului, iar analiza se extinde la gene suplimentare pentru diagnostic diferențial
• Variante raportate: variante punctiforme (de un singur nucleotid) și mici inserții sau deleții; deleții și duplicații de unul sau mai mulți exoni (CNV), confirmate prin MLPA sau qPCR înainte de raportare; variante intronice cunoscute ca patogene; variante din ADN-ul mitocondrial cunoscute ca asociate cu boala căutată; mozaicism, în unele cazuri
• Gene (7)

  • KIT
  • NF1
  • PDGFRA
  • SDHA
  • SDHB
  • SDHC
  • SDHD
• Probă: sânge recoltat pe EDTA, 1–2 ml (proba recomandată), sau ADN genomic, 1–2 µg; se acceptă și card cu picături de sânge uscat (cel puțin 5 picături), iar după un transplant de celule stem se trimite salivă în loc de sânge
• Durată: 15–20 de zile lucrătoare

Context clinic

• Pe tumoră, imunohistochimia SDHB se face la GIST fără mutații KIT, PDGFRA sau BRAF, pentru a identifica deficitul de SDH; la GIST negativ pentru toate patru (KIT, PDGFRA, BRAF, SDH) se caută o neurofibromatoză de tip 1 nerecunoscută.