Panel genetic pentru sindroame tumorale ereditare rare, 9 gene

Pe scurt

Testul citește aproape toate genele (secvențierea exomului) și le interpretează pentru câteva sindroame rare în care o variantă moștenită crește riscul de tumori, de exemplu boala von Hippel-Lindau, sindromul BAP1 sau sindroamele Bloom și Werner. Cuprinde toate cele 9 gene cunoscute pentru aceste afecțiuni. Este pentru persoanele cu tumori multiple sau apărute la vârstă tânără din spectrul acestor sindroame și pentru rudele lor; medicul genetician stabilește, la consultație, dacă este testul potrivit.

Ce analizează

Testul citește, în aproape toate genele, porțiunile care conțin instrucțiunile pentru proteine (exonii, care împreună formează exomul), precum și ADN-ul mitocondrial. Interpretarea pornește de la afecțiunea pentru care se face testul: medicul genetician transmite semnele și istoricul familiei, iar raportul cuprinde variantele legate de această afecțiune, cu care persoana s-a născut, fie moștenite, fie apărute pentru prima dată la ea. Fiecare variantă se clasifică după criterii internaționale, de la fără efect (benignă) la cauzatoare de boală (patogenă). Separat, raportul poate cuprinde statutul de purtător pentru bolile recesive și descoperirile secundare din lista de gene ACMG: variante legate de alte afecțiuni, fără legătură cu motivul testării, pentru care există prevenție sau tratament. Le alegi la consimțământ, după discuția cu medicul genetician; pentru un copil, aleg părinții.

Exomul include toate cele 9 gene cunoscute pentru afecțiune.

Ce raportează:

• schimbări ale unei singure „litere” din ADN (variante de un singur nucleotid, SNV), în toate genele care conțin instrucțiuni pentru proteine
• mici fragmente de ADN în plus sau lipsă (inserții și deleții mici, indeluri), în aceleași gene
• fragmente mai mari de ADN lipsă sau în plus (deleții și duplicații, CNV), pe care testul le vede doar în parte
• schimbări ale cromozomilor: un cromozom lipsă sau în plus (monosomii, trisomii), ambele copii ale unui cromozom moștenite de la același părinte (disomie uniparentală) sau un set întreg de cromozomi în plus (triploidie)
• variante ale ADN-ului mitocondrial
• variante cunoscute care cauzează boli, din afara porțiunilor care conțin instrucțiuni pentru proteine (variante necodante)
• o variantă de un singur nucleotid prezentă doar într-o parte dintre celule (mozaicism), de la o fracție alelică de peste 5%

Pentru cine este

• tumori multiple sau apărute la vârstă tânără din spectrul acestor sindroame: tumori ale vaselor din creier sau din ochi (hemangioblastoame), cancer renal, tumori ale glandei suprarenale (feocromocitom), melanom ocular, tumori ale membranei care învelește plămânii (mezoteliom);
• glande paratiroide hiperactive (hiperparatiroidism) la vârstă tânără, carcinom paratiroidian sau tumori ale mandibulei;
• noduli benigni multipli ai pielii, formați din fibre musculare (leiomioame), sau fibroame uterine numeroase la o femeie tânără;
• tumori benigne multiple ale pielii capului, la mai mulți membri ai familiei;
• creștere foarte mică și sensibilitate la soare ori semne de îmbătrânire prematură apărute la tinerețe;
• rudă a unei persoane cu unul dintre aceste sindroame, când varianta familiei nu este cunoscută.

Ce poate arăta rezultatul

• Pozitiv: confirmă sindromul și orientează urmărirea. De exemplu, conform GeneReviews, în sindromul BAP1 se recomandă control oftalmologic anual de la 11–18 ani, iar în cel legat de FH, RMN renal anual de la 8 ani.
• Două variante în BLM sau WRN: confirmă sindromul Bloom sau Werner; fiecare frate sau soră are un risc de 25%. Tot conform GeneReviews, în sindromul Bloom expunerea la radiații ionizante se reduce cât se poate. O singură variantă arată, de regulă, statutul de purtător.
• Negativ: dacă în familie e cunoscută o variantă și tu nu o ai, riscul tău e apropiat de cel al populației generale. Altfel, dacă suspiciunea rămâne, în practica noastră discutăm la consultație secvențierea întregului genom (WGS).
• Variantă de semnificație incertă (VUS): o modificare despre care nu se știe încă dacă are vreun efect. Până se lămurește, nu se folosește pentru decizii, iar cu timpul poate fi reclasificată.

Ce nu poate detecta

• Testul nu este potrivit pentru modificările apărute doar într-o tumoră (variante somatice), pentru demență, bolile psihiatrice sau bolile neurodegenerative care încep târziu și nici pentru probe recoltate în sarcină (prenatale).
• Nu vede fragmentele de cromozom care și-au schimbat locul (translocațiile), moștenirea doar a unei porțiuni de cromozom de la un singur părinte (disomia uniparentală parțială), semnele chimice care pornesc sau opresc genele (metilarea), schimbul de secvență între gene foarte asemănătoare (conversiile genice), variantele prezente în foarte puține celule (mozaicism sub 5%) și variantele prezente într-o mică parte din ADN-ul mitocondrial (heteroplasmie sub 5%).
• Nu vede secvențele scurte repetate de prea multe ori (expansiunile de repetiții); pentru ele se face un test țintit.
• Interpretarea se sprijină pe informațiile clinice și pe istoricul familial transmise: dacă acestea sunt incomplete sau greșite, și interpretarea poate fi.
• Pe măsură ce bazele de date cu variante cresc, o variantă raportată poate fi reclasificată.
• O variantă poate să nu fie recunoscută drept cauza bolii, pentru că funcția unor gene și efectul unor variante nu sunt încă bine cunoscute.

Ca orice exom, testul nu vede sigur:

• majoritatea variantelor din afara exonilor, de exemplu din regiunile care reglează genele;
• unele porțiuni lipsă sau în plus (deleții și duplicații), mai ales cele mici, de un singur exon;
• genele cu „copii” aproape identice în altă parte a genomului;
• de obicei, dacă și când vor apărea semnele sau cât de severe vor fi: aceeași variantă se poate manifesta diferit în aceeași familie.

Cum se face

Proba poate fi un frotiu bucal (de pe interiorul obrazului), sânge, câteva picături de sânge uscate pe un card (DBS), salivă sau ADN deja extras într-un laborator calificat. Rezultatul este gata în aproximativ 20 de zile lucrătoare de la primirea probei în laborator. Consultațiile de genetică medicală dinainte și de după test și interpretarea rezultatului sunt incluse în preț.

Pentru medici

• Metodă: secvențierea exomului prin secvențiere de nouă generație (NGS), după îmbogățirea exonilor genelor care codifică proteine și a ADN-ului mitocondrial; acoperire medie de cel puțin 100×, cu 99,7% din regiunile țintă acoperite de cel puțin 20 de ori; raportul cuprinde variantele legate de indicația pentru care s-a cerut testul
• Variante raportate: variante de un singur nucleotid (SNV), în toate genele care codifică proteine; mici inserții și deleții (indeluri), în toate genele care codifică proteine; deleții și duplicații mai mari (CNV), cu detecție limitată; anomalii cromozomiale: monosomii, trisomii, disomie uniparentală, triploidie; variante ale ADN-ului mitocondrial; variante necodante cunoscute ca producătoare de boală; mozaicism pentru variantele de un singur nucleotid, de la o fracție alelică de peste 5%
• Gene (9)

  • ATR
  • BAP1
  • BLM
  • CDC73
  • CYLD
  • FH
  • MBD4
  • VHL
  • WRN
• Probă: frotiu bucal, sânge, picătură de sânge uscată pe card (DBS), salivă sau ADN deja extras într-un laborator calificat
• Durată: 20 de zile lucrătoare

Context clinic

• MBD4: conform Palles și colab. (2022), variantele bialelice produc un sindrom autozomal recesiv de predispoziție la mai multe tumori: polipoză adenomatoasă colorectală, leucemie acută mieloidă și melanom uveal; descris la puține familii. ClinGen dă două clasificări „Moderate”: predispoziția autozomal recesivă (2024) și melanomul uveal la purtătorii unei singure variante (2026; Derrien 2021).
• ATR: o variantă heterozigotă a fost descrisă într-o singură familie mare, cu cancer orofaringian, telangiectazii cutanate și anomalii ușoare ale părului, dinților și unghiilor (Tanaka și colab., 2012); variantele bialelice produc sindromul Seckel. Dovezile pentru predispoziția la cancer sunt limitate, iar ClinGen nu are o clasificare pentru ATR.
• BLM, o singură variantă: ClinGen dă „Limited” pentru cancerul colorectal (2024); datele sunt contradictorii, iar pentru cancerul de sân există o singură asociere, cu o variantă din populațiile slave. Purtătorilor nu li se recomandă o supraveghere specifică; controalele urmează istoricul familial.
• CDC73: conform GeneReviews, o variantă germinală se găsește la 20–29% dintre persoanele cu carcinom paratiroidian fără istoric familial.
• BAP1: GeneReviews recomandă evitarea azbestului, a sudurii cu arc electric și a fumatului; conform unor studii recente citate de GeneReviews, mezoteliomul la purtătorii unei variante BAP1 germinale are o supraviețuire mai lungă, inclusiv după chimioterapia cu platină.
• Bloom: conform GeneReviews, agenții alchilanți și radioterapia se evită când este posibil, iar dozele și durata chimioterapiei se ajustează.
• VHL: belzutifan este aprobat în multe țări pentru adulții cu boala von Hippel-Lindau care nu necesită chirurgie imediată (GeneReviews).