Panel genetic pentru ataxii ereditare, analiză în etape

Pe scurt

Panelul caută cauzele genetice ale ataxiilor ereditare, bolile moștenite în care se pierde coordonarea mișcărilor, în două etape: întâi cele mai frecvente secvențe repetate de prea multe ori (expansiuni de repetiții; ataxiile spinocerebeloase SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA17 și ataxia Friedreich), apoi 122 de gene analizate prin secvențiere. Se adresează copiilor și adulților cu tulburări de echilibru și de coordonare fără o cauză găsită; medicul genetician stabilește la consultație dacă testul ți se potrivește.

Ce analizează

Ataxia înseamnă pierderea coordonării: mersul devine nesigur, echilibrul se pierde ușor, iar vorbirea și mișcările fine devin mai puțin precise.

Etapa 1. Conform GeneReviews, expansiunile de repetiții sunt cea mai frecventă cauză a ataxiilor ereditare. O secvență scurtă de ADN se repetă de prea multe ori, iar aceste expansiuni se analizează prin metode separate de secvențiere. De aceea, întâi se măsoară repetițiile din genele ataxiilor spinocerebeloase dominante (SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA17) și din gena FXN (ataxia Friedreich, recesivă). La cerere, această etapă se poate omite.

Etapa 2. Prin secvențiere de nouă generație (NGS) se citesc porțiunile celor 122 de gene care conțin instrucțiunile pentru proteine (regiunile codante), plus variantele din porțiunile dintre exoni deja cunoscute ca patogene (variante intronice). Se caută schimbări ale unei singure „litere” din ADN (variante punctiforme), mici fragmente lipsă sau în plus (deleții sau inserții mici) și porțiuni lipsă sau în plus de unul sau mai mulți exoni (deleții sau duplicații). Panelul acoperă ataxiile dominante, recesive și legate de cromozomul X, inclusiv unele forme care se pot trata, de exemplu deficitul de vitamina E (TTPA), xantomatoza cerebrotendinoasă (CYP27A1) sau deficitul de coenzimă Q10 (COQ8A). Medicul genetician care trimite proba stabilește cu laboratorul partener cum se desfășoară cele două etape.

Pentru cine este

• adult cu mers nesigur apărut treptat, cu sau fără alte cazuri în familie;
• copil sau tânăr cu ataxie progresivă, mai ales dacă frații sunt afectați sau părinții sunt rude între ei;
• familie cu ataxie în mai multe generații;
• ataxie însoțită de alte semne: afectarea nervilor periferici (neuropatie), mușchi rigizi (spasticitate), tulburări de vedere, crize epileptice sau scăderea memoriei și a gândirii (declin cognitiv);
• persoană cu ataxie la care testele țintite făcute anterior au ieșit negative.

Ce poate arăta rezultatul

Pozitiv: s-a găsit cauza genetică a ataxiei. Pentru unele forme, rezultatul schimbă tratamentul: există tratamente țintite, de exemplu pentru ataxia Friedreich, ataxia cu deficit de vitamina E și xantomatoza cerebrotendinoasă. Rezultatul arată și cum se transmite boala și ce rude ar putea fi testate.

Negativ: nu s-a găsit o cauză în expansiunile și genele analizate. Conform GeneReviews, până la 40% dintre adulții cu ataxie cerebeloasă cu debut tardiv și fără istoric familial rămân fără o cauză genetică identificată, chiar după o evaluare completă. Dacă suspiciunea rămâne, pasul următor este testul țintit pentru expansiunile din FGF14 și RFC1, dacă nu a fost cerut deja. Dacă și acesta este negativ, pasul următor îl stabilim împreună, la consultație.

Variantă de semnificație incertă (VUS): o modificare despre care nu se știe încă dacă cauzează boala. Până se lămurește, nu se folosește pentru decizii, iar cu timpul poate fi reclasificată.

Ce nu poate detecta

• expansiunile din FGF14 (SCA27B) și RFC1 (CANVAS), care nu se văd prin secvențiere și se analizează doar la cerere;
• alte expansiuni mai rare, de exemplu cele din SCA8, SCA10, SCA12, atrofia dentato-rubro-palido-luisiană (DRPLA) sau creșterea moderată a repetițiilor din gena FMR1 (premutația);
• uneori, o porțiune mică lipsă, de un singur exon (deleție);
• variantele din gene care nu sunt în panel și cauzele dobândite ale ataxiei.

Cum se face

Proba este de sânge venos, recoltat într-un centru partener; se acceptă și ADN extras, câteva picături de sânge uscate pe un card, frotiu bucal (de pe interiorul obrazului) sau salivă. Analiza expansiunilor din FGF14 și RFC1, cerută împreună cu panelul, este inclusă în preț. Rezultatul vine, de obicei, în 15–20 de zile lucrătoare de la primirea probei. Prețul include consultațiile de genetică medicală dinainte și de după test și interpretarea rezultatului.

Pentru medici

• Metodă: analiză în etape: în prima etapă, analiza expansiunilor de repetiții pentru SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA17 și din gena FXN (pot fi omise la cerere); analizele expansiunilor din FGF14 (SCA27B) și RFC1 (CANVAS) sunt opționale și se cer în plus; în a doua etapă, secvențiere de nouă generație (NGS) pe o îmbogățire de tip exom (hibridizare în soluție), care acoperă toate regiunile codante, regiunile intronice adiacente și variantele intronice și intergenice descrise ca relevante pentru boală, cu analiza genelor panelului; laboratorul contactează medicul trimițător pentru a stabili desfășurarea analizei
• Variante raportate: expansiunile de repetiții pentru SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA17 și din gena FXN (prima etapă); variante punctiforme (de un singur nucleotid) și mici inserții sau deleții; deleții și duplicații de unul sau mai mulți exoni (CNV), confirmate prin MLPA sau qPCR înainte de raportare; variante intronice cunoscute ca patogene; variante din ADN-ul mitocondrial cunoscute ca asociate cu boala căutată; mozaicism, în unele cazuri
• Gene (122): caută în lista genelor
• Probă: sânge recoltat pe EDTA, 1–2 ml (proba recomandată); se pot folosi și ADN genomic (1–2 µg), card cu picături de sânge uscat, frotiu bucal sau salivă
• Durată: 15–20 de zile lucrătoare

Context clinic

• Conform GeneReviews, omaveloxolona încetinește evoluția ataxiei Friedreich, suplimentarea cu vitamina E poate preveni simptomele în ataxia cu deficit de vitamina E (TTPA), iar acidul chenodeoxicolic se folosește în xantomatoza cerebrotendinoasă (CYP27A1).