Panel genetic pentru demență, analiză în etape

Pe scurt

Panelul caută cauzele genetice ale demențelor ereditare în două etape: întâi o secvență repetată de prea multe ori (expansiunea) din gena C9orf72, frecventă în demența care afectează mai ales comportamentul și limbajul (demența frontotemporală), apoi 22 de gene analizate prin secvențiere și genotipul APOE. Se adresează mai ales persoanelor cu demență apărută devreme sau cu mai multe rude afectate; medicul genetician stabilește la consultație dacă testul ți se potrivește.

Ce analizează

Cele mai multe demențe apar din combinația dintre vârstă, mulți factori genetici cu efect mic și mediu. Doar o mică parte au o cauză într-o singură genă: conform GeneReviews, forma familială cu debut precoce a bolii Alzheimer reprezintă sub 2% din cazuri.

Etapa 1. Se caută o secvență scurtă de ADN (GGGGCC) repetată de prea multe ori în gena C9orf72 (expansiunea), care poate cauza demență frontotemporală, scleroză laterală amiotrofică sau ambele. Se analizează separat, ca primă etapă, care la cerere se poate omite.

Etapa 2. Prin secvențiere de nouă generație (NGS) se citesc porțiunile celor 22 de gene care conțin instrucțiunile pentru proteine (regiunile codante), plus variantele din porțiunile dintre exoni deja cunoscute ca patogene (variante intronice). Se caută schimbări ale unei singure „litere” din ADN (variante punctiforme), mici fragmente lipsă sau în plus (deleții sau inserții mici) și porțiuni lipsă sau în plus de unul sau mai mulți exoni (deleții sau duplicații). Genele acoperă:

• boala Alzheimer cu debut precoce (APP, PSEN1, PSEN2);
• demența frontotemporală, cu sau fără afectare motorie (MAPT, GRN, TARDBP, FUS, VCP, TBK1 și altele);
• boala prionică ereditară (PRNP), o boală ereditară a vaselor mici din creier (CADASIL, gena NOTCH3), o boală a substanței albe a creierului legată de gena CSF1R (leucoencefalopatie) și alte forme rare.

Separat se determină genotipul APOE, adică variantele ε2, ε3 sau ε4 moștenite. Medicul genetician care trimite proba stabilește cu laboratorul partener cum se desfășoară etapele.

Pentru cine este

• persoană cu demență apărută înainte de 65 de ani, mai ales cu alte cazuri în familie;
• persoană cu demență și schimbări de comportament, de personalitate sau de limbaj, cu sau fără slăbiciune musculară;
• demență care avansează foarte repede, însoțită de mișcări involuntare bruște sau de tulburări de echilibru;
• scăderea memoriei și a gândirii (declin cognitiv), cu accidente vasculare cerebrale la vârstă tânără și migrenă cu aură;
• familie cu demență în mai multe generații succesive.

Conform ghidului ACMG/NSGC din 2011, testarea genelor formei dominante a bolii Alzheimer se recomandă să fie oferită persoanei cu boală Alzheimer cu debut precoce care are istoric familial de demență sau al cărei istoric familial nu se cunoaște.

Ce poate arăta rezultatul

Pozitiv: s-a găsit cauza genetică a demenței. În formele dominante, fiecare copil al unei persoane cu varianta are o șansă de 50% să o moștenească. Rudele adulte fără simptome pot afla dacă o poartă printr-un test predictiv, după consiliere genetică.

Genotipul APOE. Varianta ε4 crește riscul de boală Alzheimer, dar nu o cauzează singură. Conform GeneReviews, genotiparea APOE are un rol mic în testarea predictivă a persoanelor fără simptome, așa că rezultatul tău nu le spune rudelor dacă vor face boala.

Negativ: nu s-a găsit o cauză într-o singură genă (monogenică), o situație frecventă. Dacă suspiciunea rămâne, pasul următor îl stabilim împreună, la consultație.

Variantă de semnificație incertă (VUS): o modificare despre care nu se știe încă dacă cauzează boala. Până se lămurește, nu se folosește pentru decizii, iar cu timpul poate fi reclasificată.

Ce nu poate detecta

• riscul adunat din multe variante comune cu efect mic (riscul poligenic), în afară de APOE;
• alte secvențe repetate de prea multe ori (expansiuni de repetiții) care pot cauza declin cognitiv, de exemplu în boala Huntington;
• uneori, o porțiune mică lipsă, de un singur exon (deleție);
• variantele din gene care nu sunt în panel;
• cauzele negenetice ale demenței, de exemplu cele vasculare sau metabolice.

Cum se face

Proba este de sânge venos, recoltat într-un centru partener; se acceptă și ADN extras, câteva picături de sânge uscate pe un card, frotiu bucal (de pe interiorul obrazului) sau salivă. Rezultatul vine, de obicei, în 15–20 de zile lucrătoare de la primirea probei. Prețul include consultațiile de genetică medicală dinainte și de după test și interpretarea rezultatului.

Pentru medici

• Metodă: analiză în etape: în prima etapă, analiza expansiunii de repetiții din gena C9orf72 (poate fi omisă la cerere); în a doua etapă, secvențiere de nouă generație (NGS) pe o îmbogățire de tip exom (hibridizare în soluție), care acoperă toate regiunile codante, regiunile intronice adiacente și variantele intronice și intergenice descrise ca relevante pentru boală, cu analiza genelor panelului; laboratorul contactează medicul trimițător pentru a stabili desfășurarea analizei
• Variante raportate: expansiunea de repetiții din gena C9orf72 (prima etapă); variante punctiforme (de un singur nucleotid) și mici inserții sau deleții; deleții și duplicații de unul sau mai mulți exoni (CNV), confirmate prin MLPA sau qPCR înainte de raportare; variante intronice cunoscute ca patogene; variante din ADN-ul mitocondrial cunoscute ca asociate cu boala căutată; mozaicism, în unele cazuri; genotipul APOE (genotipare)
• Gene (23)

  • APP
  • CCNF
  • CHCHD10
  • CHMP2B
  • CSF1R
  • DCTN1
  • FUS
  • GRN
  • ITM2B
  • MAPT
  • NOTCH3
  • OPTN
  • PRNP
  • PSEN1
  • PSEN2
  • SNCA
  • SQSTM1
  • TARDBP
  • TBK1
  • TREM2
  • UBQLN2
  • VCP
  • APOE
• Probă: sânge recoltat pe EDTA, 1–2 ml (proba recomandată); se pot folosi și ADN genomic (1–2 µg), card cu picături de sânge uscat, frotiu bucal sau salivă
• Durată: 15–20 de zile lucrătoare

Context clinic

• APOE nu se folosește pentru predicție (GeneReviews, ACMG/NSGC 2011); genotipul se discută la consultația de după test.
• Genotipul APOE contează separat în decizia privind terapiile anti-amiloid: în Uniunea Europeană, lecanemabul este autorizat doar la persoanele care nu sunt homozigote ApoE ε4 (EMA), din cauza riscului mai mare de efecte adverse de tip ARIA.