Panel genetic pentru tulburări de mișcare paroxistice

Pe scurt

Testul citește aproape toate genele (secvențierea exomului) și le interpretează pentru tulburările de mișcare care vin brusc, în episoade, și apoi trec (tulburări de mișcare paroxistice). Cuprinde toate cele 18 gene cunoscute pentru aceste afecțiuni. Este pentru copiii și adulții cu astfel de episoade, mai ales când și alte rude le au; medicul genetician stabilește, la consultație, dacă este testul potrivit.

Ce analizează

Testul citește, în aproape toate genele, porțiunile care conțin instrucțiunile pentru proteine (exonii, care împreună formează exomul), precum și ADN-ul mitocondrial. Interpretarea pornește de la afecțiunea pentru care se face testul: medicul genetician transmite semnele și istoricul familiei, iar raportul cuprinde variantele legate de această afecțiune, cu care persoana s-a născut, fie moștenite, fie apărute pentru prima dată la ea. Fiecare variantă se clasifică după criterii internaționale, de la fără efect (benignă) la cauzatoare de boală (patogenă). Separat, raportul poate cuprinde statutul de purtător pentru bolile recesive și descoperirile secundare din lista de gene ACMG: variante legate de alte afecțiuni, fără legătură cu motivul testării, pentru care există prevenție sau tratament. Le alegi la consimțământ, după discuția cu medicul genetician; pentru un copil, aleg părinții.

Exomul include toate cele 18 gene cunoscute pentru afecțiune.

Ce raportează:

• schimbări ale unei singure „litere” din ADN (variante de un singur nucleotid, SNV), în toate genele care conțin instrucțiuni pentru proteine
• mici fragmente de ADN în plus sau lipsă (inserții și deleții mici, indeluri), în aceleași gene
• fragmente mai mari de ADN lipsă sau în plus (deleții și duplicații, CNV), pe care testul le vede doar în parte
• schimbări ale cromozomilor: un cromozom lipsă sau în plus (monosomii, trisomii), ambele copii ale unui cromozom moștenite de la același părinte (disomie uniparentală) sau un set întreg de cromozomi în plus (triploidie)
• variante ale ADN-ului mitocondrial
• variante cunoscute care cauzează boli, din afara porțiunilor care conțin instrucțiuni pentru proteine (variante necodante)
• o variantă de un singur nucleotid prezentă doar într-o parte dintre celule (mozaicism), de la o fracție alelică de peste 5%

Pentru cine este

• copil sau adolescent cu episoade scurte de mișcări involuntare declanșate de ridicarea bruscă sau de începerea mersului;
• persoană cu episoade de minute sau ore declanșate de cafea, alcool, stres sau oboseală;
• copil cu episoade apărute după efort prelungit, mai ales dacă are și epilepsie sau întârziere în dezvoltare;
• sugar sau copil mic cu episoade în care o jumătate a corpului slăbește, alternând de la o parte la alta;
• familie în care mai multe persoane au episoade asemănătoare, crize epileptice în primul an de viață sau migrenă.

Ce poate arăta rezultatul

Pozitiv: s-a găsit cauza genetică, iar uneori aceasta orientează tratamentul. Pentru unele forme există un tratament țintit, de exemplu când glucoza nu ajunge bine în creier (deficitul de GLUT1) sau în distonia legată de gena GCH1, iar în altele ajută evitarea factorilor declanșatori.

Multe dintre aceste forme se transmit dominant, de la un singur părinte. Variantele din PRRT2 nu se manifestă la toți purtătorii (penetranță redusă) și au efecte variabile: în aceeași familie, o persoană poate avea episoade de mișcare, alta crize epileptice în copilărie, iar alta nicio manifestare.

Negativ: nu s-a găsit o cauză în cele 18 gene, ceea ce nu exclude o cauză genetică. Dacă suspiciunea rămâne, pasul următor pe care îl discutăm de obicei la consultație este secvențierea întregului genom (WGS).

Incert (VUS): s-a găsit o variantă despre care nu se știe încă dacă are vreun efect (variantă de semnificație incertă). Testarea părinților și a rudelor cu episoade ajută adesea la interpretare.

Ce nu poate detecta

• Testul nu este potrivit pentru modificările apărute doar într-o tumoră (variante somatice), pentru demență, bolile psihiatrice sau bolile neurodegenerative care încep târziu și nici pentru probe recoltate în sarcină (prenatale).
• Nu vede fragmentele de cromozom care și-au schimbat locul (translocațiile), moștenirea doar a unei porțiuni de cromozom de la un singur părinte (disomia uniparentală parțială), semnele chimice care pornesc sau opresc genele (metilarea), schimbul de secvență între gene foarte asemănătoare (conversiile genice), variantele prezente în foarte puține celule (mozaicism sub 5%) și variantele prezente într-o mică parte din ADN-ul mitocondrial (heteroplasmie sub 5%).
• Nu vede secvențele scurte repetate de prea multe ori (expansiunile de repetiții); pentru ele se face un test țintit.
• Interpretarea se sprijină pe informațiile clinice și pe istoricul familial transmise: dacă acestea sunt incomplete sau greșite, și interpretarea poate fi.
• Pe măsură ce bazele de date cu variante cresc, o variantă raportată poate fi reclasificată.
• O variantă poate să nu fie recunoscută drept cauza bolii, pentru că funcția unor gene și efectul unor variante nu sunt încă bine cunoscute.

Ca orice exom, testul nu vede sigur:

• majoritatea variantelor din afara exonilor, de exemplu din regiunile care reglează genele;
• unele porțiuni lipsă sau în plus (deleții și duplicații), mai ales cele mici, de un singur exon;
• genele cu „copii” aproape identice în altă parte a genomului;
• de obicei, dacă și când vor apărea semnele sau cât de severe vor fi: aceeași variantă se poate manifesta diferit în aceeași familie.

Cum se face

Proba poate fi un frotiu bucal (de pe interiorul obrazului), sânge, câteva picături de sânge uscate pe un card (DBS), salivă sau ADN deja extras într-un laborator calificat. Rezultatul este gata în aproximativ 20 de zile lucrătoare de la primirea probei în laborator. Consultațiile de genetică medicală dinainte și de după test și interpretarea rezultatului sunt incluse în preț.

Pentru medici

• Metodă: secvențierea exomului prin secvențiere de nouă generație (NGS), după îmbogățirea exonilor genelor care codifică proteine și a ADN-ului mitocondrial; acoperire medie de cel puțin 100×, cu 99,7% din regiunile țintă acoperite de cel puțin 20 de ori; raportul cuprinde variantele legate de indicația pentru care s-a cerut testul
• Variante raportate: variante de un singur nucleotid (SNV), în toate genele care codifică proteine; mici inserții și deleții (indeluri), în toate genele care codifică proteine; deleții și duplicații mai mari (CNV), cu detecție limitată; anomalii cromozomiale: monosomii, trisomii, disomie uniparentală, triploidie; variante ale ADN-ului mitocondrial; variante necodante cunoscute ca producătoare de boală; mozaicism pentru variantele de un singur nucleotid, de la o fracție alelică de peste 5%
• Gene (18)

  • ADCY5
  • ATP1A2
  • ATP1A3
  • ATP7B
  • DLAT
  • ECHS1
  • GCH1
  • KCNJ10
  • KCNMA1
  • MECR
  • PDE10A
  • PDHA1
  • PDHX
  • PNKD
  • PRRT2
  • RHOBTB2
  • SLC2A1
  • TMEM151A
• Probă: frotiu bucal, sânge, picătură de sânge uscată pe card (DBS), salivă sau ADN deja extras într-un laborator calificat
• Durată: 20 de zile lucrătoare

Context clinic

• Conform GeneReviews: în deficitul de GLUT1, dieta ketogenă oferă creierului o sursă alternativă de energie și dă rezultate mai bune cu cât începe mai devreme; distonia cauzată de GCH1 răspunde marcat și susținut la doze mici de levodopa; în PNKD, evitarea factorilor declanșatori ajută, iar clonazepamul sau diazepamul sunt eficiente la unele persoane.
• ATP7B (boala Wilson) și PDHA1, PDHX, DLAT, ECHS1 acoperă boli metabolice din diagnosticul diferențial al episoadelor paroxistice.