Panel genetic pentru ataxie cerebeloasă autozomal recesivă nesindromică, analiză în etape

Pe scurt

Panelul caută cauzele genetice ale bolilor moștenite de la ambii părinți (cu transmitere autozomal recesivă) în care se pierd echilibrul și coordonarea mișcărilor (ataxii cerebeloase). Analiza se face în două etape: întâi secvența repetată de prea multe ori (expansiunea) din gena FXN, care cauzează ataxia Friedreich, apoi 32 de gene analizate prin secvențiere. Se adresează mai ales copiilor, adolescenților și adulților tineri cu tulburări de echilibru și de coordonare, ai căror părinți sunt sănătoși; medicul genetician stabilește la consultație dacă testul ți se potrivește.

Ce analizează

În bolile autozomal recesive, boala apare când ambele copii ale unei gene, una de la mamă și una de la tată, sunt modificate. Părinții poartă de obicei câte o singură copie modificată și sunt sănătoși.

Etapa 1. Se măsoară secvența GAA repetată din gena FXN. Conform GeneReviews, aproximativ 96% dintre persoanele cu ataxie Friedreich au expansiunea pe ambele copii ale genei, iar aproximativ 4% au expansiunea pe o copie și o altă modificare pe cealaltă. Ea se analizează separat, ca primă etapă; la cerere, această etapă se poate omite.

Etapa 2. Prin secvențiere de nouă generație (NGS) se citesc porțiunile celor 32 de gene care conțin instrucțiunile pentru proteine (regiunile codante), plus variantele din porțiunile dintre exoni deja cunoscute ca patogene (variante intronice). Se caută schimbări ale unei singure „litere” din ADN (variante punctiforme), mici fragmente lipsă sau în plus (deleții sau inserții mici) și porțiuni lipsă sau în plus de unul sau mai mulți exoni (deleții sau duplicații). Panelul cuprinde, de exemplu, genele ataxiei-telangiectazie (ATM), ale ataxiilor cu apraxie oculomotorie (APTX, SETX), ale ataxiei cu deficit de vitamina E (TTPA) și gene ca SYNE1, ANO10 sau COQ8A. Medicul genetician care trimite proba stabilește cu laboratorul partener cum se desfășoară cele două etape.

Pentru cine este

• copil, adolescent sau adult tânăr la care mersul a devenit nesigur treptat, fără o cauză găsită;
• tulburare de coordonare (ataxie) cu reflexe absente, pierderea sensibilității la picioare, coloană deviată (scolioză) sau probleme ale inimii;
• frați sau surori cu aceeași boală, cu părinți sănătoși, ori părinți care sunt rude între ei;
• ataxie însoțită de dificultăți în mișcarea ochilor sau de o afectare a nervilor periferici (neuropatie).

Ce poate arăta rezultatul

Ataxie Friedreich confirmată. Conform GeneReviews, există un tratament țintit care încetinește evoluția bolii, aprobat și în Europa de la vârsta de 16 ani. Diagnosticul presupune și controale regulate ale inimii, pe care le stabilești cu medicii care te îngrijesc.

Variante pe ambele copii ale altei gene. Rezultatul explică boala. Unele forme au tratament: conform GeneReviews, în ataxia cu deficit de vitamina E suplimentarea cu vitamina E, începută devreme, poate preveni simptomele. Fiecare frate sau soră a avut, la concepție, o șansă de 25% să moștenească ambele copii modificate.

O singură variantă. De obicei, arată statutul de purtător, care singur nu explică boala. La consultație discutăm dacă e nevoie de o analiză suplimentară.

Negativ sau incert (VUS): nu s-a găsit o cauză, ori s-a găsit o variantă despre care nu se știe încă dacă poate cauza boala. Dacă suspiciunea rămâne, pasul următor îl stabilim împreună, la consultație.

Ce nu poate detecta

• ataxiile dominante cauzate de secvențe repetate de prea multe ori (expansiuni de repetiții; de exemplu SCA1, SCA2, SCA3, SCA6) și expansiunile din FGF14 și RFC1;
• unele ataxii recesive frecvente ale căror gene nu sunt în acest panel, de exemplu SACS (ARSACS) sau POLG, incluse în panelul extins de ataxii ereditare;
• schimbările unei singure „litere” (variantele punctiforme) din FXN, genă care nu face parte din genele analizate prin secvențiere în acest panel;
• uneori, o porțiune mică lipsă, de un singur exon (deleție);
• cauzele ataxiei care nu sunt moștenite (dobândite).

Cum se face

Proba este de sânge venos, recoltat într-un centru partener; se acceptă și ADN extras, câteva picături de sânge uscate pe un card, frotiu bucal (de pe interiorul obrazului) sau salivă. Rezultatul vine, de obicei, în 15–20 de zile lucrătoare de la primirea probei în laborator. Prețul include consultația de genetică medicală dinainte de test, interpretarea rezultatului și consultația de după.

Pentru medici

• Metodă: analiză în etape: în prima etapă, analiza expansiunii de repetiții din gena FXN (poate fi omisă la cerere); în a doua etapă, secvențiere de nouă generație (NGS) pe o îmbogățire de tip exom (hibridizare în soluție), care acoperă toate regiunile codante, regiunile intronice adiacente și variantele intronice și intergenice descrise ca relevante pentru boală, cu analiza genelor panelului; laboratorul contactează medicul trimițător pentru a stabili desfășurarea analizei
• Variante raportate: expansiunea de repetiții din gena FXN (prima etapă); variante punctiforme (de un singur nucleotid) și mici inserții sau deleții; deleții și duplicații de unul sau mai mulți exoni (CNV), confirmate prin MLPA sau qPCR înainte de raportare; variante intronice cunoscute ca patogene; variante din ADN-ul mitocondrial cunoscute ca asociate cu boala căutată; mozaicism, în unele cazuri
• Gene (32)

  • ANO10
  • APTX
  • ATG7
  • ATM
  • CA8
  • COA7
  • COQ8A
  • CWF19L1
  • EXOSC5
  • GDAP2
  • GRID2
  • GRM1
  • PITRM1
  • PMPCA
  • PRDX3
  • RUBCN
  • SCYL1
  • SETX
  • SLC9A1
  • SNX14
  • SPTBN2
  • STUB1
  • SYNE1
  • TDP2
  • THG1L
  • TPP1
  • TTPA
  • TWNK
  • VPS13D
  • VPS41
  • WWOX
  • XRCC1
• Probă: sânge recoltat pe EDTA, 1–2 ml (proba recomandată); se pot folosi și ADN genomic (1–2 µg), card cu picături de sânge uscat, frotiu bucal sau salivă
• Durată: 15–20 de zile lucrătoare

Context clinic

• Ataxia Friedreich: omaveloxolona încetinește evoluția bolii și este aprobată, inclusiv în Europa, de la 16 ani (GeneReviews).