Panel genetic pentru ataxii spinocerebeloase și atrofia dentatorubro-palidoluysiană (DRPLA)

Pe scurt

Testul caută expansiunile de repetiții care cauzează zece forme ereditare de ataxie: ataxiile spinocerebeloase SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA8, SCA10, SCA12 și SCA17 și atrofia dentatorubro-palidoluysiană (DRPLA). Se adresează mai ales adulților cu o ataxie care se agravează lent și au rude afectate. Testul se alege la consultația de genetică medicală, împreună cu neurologul.

Ce analizează

Ataxia înseamnă pierderea coordonării mișcărilor, de obicei din cauza unei suferințe a cerebelului, partea creierului care reglează echilibrul și precizia mișcărilor. În formele căutate de acest test, o secvență scurtă de ADN se repetă de prea multe ori într-o anumită genă, de exemplu CAG în gena ATXN3, în SCA3. Conform GeneReviews, bolile produse de expansiuni de repetiții sunt, ca grup, cea mai frecventă cauză a ataxiilor ereditare.

Numărul de repetiții variază în mod normal de la un om la altul, iar boala apare peste un anumit prag, diferit de la o genă la alta. Repetiția se poate mări când trece la generația următoare, iar boala poate începe atunci mai devreme (anticipație).

Testul analizează câte un locus în fiecare dintre cele 10 gene, prin PCR cu primer în repetiție (TP-PCR), o metodă gândită să arate dacă o expansiune este prezentă. Panelurile de secvențiere și exomul nu le văd, de obicei.

Pentru cine este

• adult cu dezechilibru, mers nesigur sau vorbire neclară care se agravează lent, cu un părinte sau alte rude afectate;
• familie cu ataxie în generații succesive, uneori cu debut mai timpuriu la copii decât la părinți;
• persoană cu ataxie progresivă și alte semne, de exemplu mișcări anormale ale ochilor, scăderea vederii, mișcări involuntare, crize epileptice sau declin cognitiv;
• persoană cu ataxie progresivă fără rude afectate, când medicul suspectează o formă ereditară.

Ce poate arăta rezultatul

• Expansiune patogenă: la o persoană cu simptome, stabilește forma de ataxie. Fiecare copil al unui purtător are o șansă de 50% să moștenească expansiunea, iar repetiția se poate mări la transmitere.
• Expansiune SCA8: se interpretează cu prudență. Conform GeneReviews, această expansiune se găsește și la persoane sănătoase, care nu fac niciodată boala. Un rezultat pozitiv susține diagnosticul doar la o persoană cu semne compatibile și nu exclude o altă cauză a ataxiei.
• Zonă intermediară: la unele gene, un număr de repetiții între normal și patogen produce boala doar la o parte dintre purtători sau o formă mai ușoară. Interpretarea se face la consultație.
• Negativ: nu s-a găsit o expansiune în niciuna dintre cele 10 gene. Rămân posibile alte cauze genetice, de aceea la consultație discutăm testele următoare, de regulă secvențierea întregului genom (WGS).

Ce nu poate detecta

• expansiunile din alte gene, de exemplu FGF14 (SCA27B), RFC1 (CANVAS) sau FXN (ataxia Friedreich), care se pot cere separat;
• variantele punctiforme sau delețiile din aceleași gene;
• uneori, numărul exact de repetiții dintr-o expansiune mare: metoda arată prezența ei, iar mărimea poate cere o altă analiză;
• cauzele dobândite ale ataxiei, de exemplu alcoolul, deficitele de vitamine sau bolile autoimune;
• vârsta la care apar semnele sau ritmul în care evoluează boala.

Cum se face

Proba este de sânge venos recoltat pe EDTA (cel puțin 3 ml), într-un centru partener; laboratorul acceptă și ADN extras, frotiu bucal sau salivă. Rezultatul vine, de obicei, în 21 de zile lucrătoare de la sosirea probei în laborator. Consultațiile de genetică medicală dinainte și de după test și interpretarea rezultatului sunt incluse în preț.

Pentru medici

• Metodă: PCR cu primer în repetiție (TP-PCR)
• Variante raportate: expansiunile de repetiții din genele asociate cu SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA8, SCA10, SCA12, SCA17 și DRPLA, prin PCR cu primer în repetiție (TP-PCR)
• Gene (10)

  • ATXN1
  • ATXN2
  • ATXN3
  • CACNA1A
  • ATXN7
  • ATXN8OS
  • ATXN10
  • PPP2R2B
  • TBP
  • ATN1
• Probă: sânge periferic recoltat pe EDTA, cel puțin 3 ml (cel puțin 1 ml la copii); se acceptă și ADN extras (cel puțin 20 µl, la 50 ng/µl), frotiu bucal sau salivă (după instrucțiunile kitului)
• Durată: 21 de zile lucrătoare

Context clinic

• Loci: SCA1 (ATXN1), SCA2 (ATXN2), SCA3 (ATXN3), SCA6 (CACNA1A), SCA7 (ATXN7), SCA8 (ATXN8OS/ATXN8, repetiție combinată CTA·TAG/CTG·CAG), SCA10 (ATXN10, pentanucleotid ATTCT intronic), SCA12 (PPP2R2B), SCA17 (TBP), DRPLA (ATN1).
• Hereditary Ataxia Overview (GeneReviews): diagnosticul cere identificarea expansiunii și determinarea mărimii repetiției; panelurile bazate doar pe secvențiere și exomul nu detectează fiabil expansiunile.
• SCA8 (GeneReviews): transmitere autozomal dominantă cu penetranță redusă, la toate mărimile repetiției; RP-PCR nu determină mărimea repetiției. EMQN (2010): validitatea clinică a testului SCA8 nu este stabilită, testul nu se oferă de rutină ca test de diagnostic fără istoric familial, raportul discută incertitudinea, iar o expansiune găsită nu exclude o altă cauză; testarea predictivă și cea prenatală se fac cu prudență. SCA10 (GeneReviews): alelele intermediare (280–850 de repetiții ATTCT) pot avea penetranță redusă.
• DRPLA (GeneReviews): mult mai frecventă la populațiile de origine japoneză (prevalență de 0,2–0,7 la 100.000) și rară în rest; în Europa este raportată mai ales în câteva populații, unde frecvența se apropie de cea din Japonia; alelele cu 35–47 de repetiții CAG au penetranță redusă. Debut juvenil cu mioclonii, epilepsie și declin intelectual; debut adult cu ataxie, coreoatetoză și demență.